פרס נובל בכימיה יוענק השנה לקרוליין ברטוצי, מורטן מלדל וקרל בארי שרפלס, על פיתוח דרכים חדשות לבניית מולקולות והצמדתן זו לזו
כימיה היא מדע מלוכלך, והכוונה היא לא רק למה שנשפך על השולחן במהלך הניסוי. במהלך מאתיים השנים האחרונות כימאים למדו לייצר מולקולות רבות שקיימות בטבע וגם כאלו שלא, וכך ליצור חומרים מועילים רבים, מתרופות ועד צבעים. אך ככל שהמולקולה גדולה ומסובכת יותר, כך תהליך הייצור שלה ארוך יותר וכולל יותר שלבים, ובכל שלב נוצרים תוצרי לוואי רבים, שצריך לנקות ולהסיר מהמוצר הסופי. זה לוקח זמן, זה עולה כסף, וזה מעכב מאוד פיתוח של תוצרים חדשים, ומקשה על המעבר מייצור כמה מולקולות במעבדה לייצור בכמויות מסחריות.
פרס נובל בכימיה יוענק השנה לשלושה חוקרים שמצאו דרך לקצר את התהליכים האלו. הם פיתחו שיטות יעילות ומהירות לבנייה של מולקולות ולחיבור ביניהן, שיטות שעוזרות לפתח טיפולים למחלות וכלים למחקר ביולוגי.
לפשט את הכימיה. מימין לשמאל: שרפלס, מלדל וברטוצי | איור: Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach
"קליק" וזה מתחבר
ב-2001 פרסמו קרל בארי שרפלס (Sharpless) ועמיתיו מאמר בו טענו שהגיע הזמן לסוג חדש של כימיה. אנחנו זקוקים, אמרו, לכימיה מינימליסטית ופונקציונלית, שלא מנסה בהכרח לחקות את הדרך שבה מולקולות נבנות בטבע, אלא שואפת ליצור מולקולות בצורה היעילה ביותר. שרפלס קרא לכימיה הזו "כימיה בקליק". כמה חודשים לאחר מכן זכה שרפלס בפרס נובל לכימיה בפעם הראשונה, על עבודתו המוקדמת יותר. אבל זה כבר סיפור אחר.
התגובות שמעורבות בכימיה בקליק מתבססות בעיקר על חיבור בין אטומי פחמן לאטומים אחרים, שכן חיבור בין פחמן לפחמן נוטה להיות קשה הרבה יותר. לתגובות האלה יש ניצולת גבוהה, הן קלות לביצוע ויעילות מבחינה אנרגטית. הן נותנות תוצר יחיד בעל המבנה הרצוי, במקום תוצרי הלוואי הרבים שמתקבלים מתגובות אחרות, ומתרחשות במים או בממסים לא מסוכנים. הן מחברות מולקולות זו לזו בקלות, כמו חיבור שתי רצועות באמצעות אבזם.
היו רק תגובות ספורות שמילאו את כל הדרישות של שרפלס, והן "בו-זמנית הגדירו, איפשרו והגבילו את הכימיה בקליק", כפי שכתב במאמרו. אך זמן קצר לאחר מכן הוא גילה עוד תגובה כזו, שהייתה כה יעילה עד שכיום היא כמעט ומגדירה בעצמה את התחום. באותו זמן, ובאופן בלתי תלוי, גילה את התגובה הזו הכימאי הדני מורטן מלדל (Meldal). בתגובה מולקולה בעלת קבוצת אזיד, שבה אטומי חנקן, מתחברת עם מולקולה בעלת קבוצת אלקין, שבה אטומי פחמן. שתי הקבוצות מתחברות זו לזו ב"קליק" בנוכחות נחושת. יחד הן יוצרות טריאזול (Triazole). טריאזולים הם כימיקלים מועילים: הם יציבים ונמצאים בתרופות, בחומרים בהם משתמשים בחקלאות, בצבעים ועוד.
אזיד ואלקין מתחברים ביעילות רבה בנוכחות יוני נחושת. כימיה בקליק | איור: © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences
שרפלס תיאר את התגובה כדוגמה אידיאלית לכימיה בקליק, אך הוא לא חזה את השימוש שייעשה בה בתאים חיים. וכאן אנחנו מגיעים לקרולין ברטוצי (Bertozzi).
תגובות כימיות בתוך התא
ברטוצי עסקה במחקריה במולקולות ביולוגיות שלרוב מושכות פחות תשומת לב בהשוואה ל"כוכבים" כמו חלבונים או חומצות גרעין: הסוכרים. בעיקר היא התמקדה בגליקנים (Glycans), מולקולות המורכבות מכמה סוגי סוכרים ולעתים קרובות מחוברות לחלבון או למולקולה שומנית. גליקנים מעורבים בתהליכים ביולוגיים רבים, כולל מחלות והתגובה החיסונית להן.
ברטוצי חקרה את הגליקוזילציה – קישור קבוצת סוכר לסוכר אחר, לחלבון או לשומן – המתרחש על פני התא. לשם כך היא רצתה לסמן את קבוצות הסוכר שחקרה, כדי לצפות בהם במיקרוסקופ בעודם צמודים לתאים חיים, אך לא היו כלים שאיפשרו לה לעשות זאת. לשם כך חיפשה בספרות אחר תגובה שבעזרתה תוכל לייצר סוכרים מסומנים, בתוך התא עצמו. התגובה צריכה להתבצע ביעילות ולא להפריע לתהליכים הטבעיים של התא. בשפה מקצועית, ברטוצי חיפשה תגובות "ביו-אורתוגונליות" (Bioorthogonal), כלומר כאלו שמתנהלות בנפרד לחלוטין מהביולוגיה של התא. כך ייסדה ברטוצי את תחום הכימיה הביו-אורתוגונלית, העוסק בחקר תהליכים ביוכימיים במערכות חיות בלי לשבש את התהליכים המקומיים.
כאשר נתקלה בתגובה של שרפלס ומלדל, הבינה ברטוצי שהיא יכולה להיעזר בה, שכן היא השתמשה באחת הקבוצות, האזיד, עוד לפני כן. אלא שהתגובה מצריכה הוספת נחושת, שעלולה להזיק לתאים - לא ביו-אורתוגונלי בכלל. ברטוצי פיתחה שיטה שבה האלקין הדרוש לסגירת הקליק מיוצר כך שיהיה בטבעת סגורה, מה שמאפשר לתגובת הקליק להתרחש ללא צורך בנחושת או במתכות רעילות אחרות.
כעת יכלה ברטוצי לסמן את הגליקנים בקלות יחסית. היא נתנה לתאים מולקולת סוכר בתוספת קבוצת אזיד, והם השתמשו בסוכר זה לצרכיהם, ושילבו אותו גם בגליקנים הנמצאים על פניהם. אז אפשר לחבר בקלות מולקולות שונות לסוכרים אלה, בעזרת האלקין הטבעתי. למשל, בשיטה זו היא חיברה מולקולה פלואורסצנטית לגליקנים על פני התא, שאיפשרה מעקב אחר הסוכרים במיקרוסקופ, מבלי לפגוע בתא.
סימון סוכרים בתא בלי להפריע לתהליכים הטבעיים בו. כימיה ביו-אורתוגונלית | איור: © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences
אלגנטי, חכם, חדש ומועיל
מחקריה של ברטוצי הובילו לגילוי מולקולות מסוג חדש, מולקולות RNA שעוברות גליקוזילציה. בנוסף, היא ועמיתיה משתמשים בשיטות שפיתחה, בין השאר, כדי לפתח טיפולים לסרטן. חוקרים רבים אחרים נעזרים גם הם בתגובות של הכימיה בקליק כדי לפתח מולקולות רבות ושונות, שישמשו במחקר ביולוגי וגם בפיתוח תרופות.
כשזכה בפרס נובל ב-2001, דיבר שרפלס בנאומו על הערכים של הקוויקרים שספג בילדותו בפנסילבניה - ערכים שהדגישו פשטות, והעדיפו יעילות על פני קישוטים מיותרים. "'אלגנטי' ו'חכם' היו התשבוחות הגבוהות ביותר לניסויים כימיים כשהתחלתי את המחקר, כמו ש'חדש' הוא מילת שבח מבוקשת היום", אמר. "אולי הקוויקרים אחראים על כך שאני תמיד הערכתי את 'מועיל' יותר מכולם". השיטות שפיתחו שלושת הזוכים מצליחים לענות על כל התנאים האלו יחדיו: הן אלגנטיות, חכמות, חדשות, ובעיקר מועילות.
ראיון עם קרוליין ברטוצי, סמוך להכרזה על הפרס:
שני אמריקאים ודני
קרל בארי שרפלס נולד ב-1941 בפילדלפיה, ארצות הברית. ב-1968 קיבל דוקטורט בכימיה אורגנית מאוניברסיטת סטנפורד. ב-1970 הגיע לעבוד כחוקר במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT), וזמן קצר לאחר מכן איבד את הראייה באחת מעיניו בתאונת מעבדה. מ-1990 הוא מחזיק במשרת פרופסור במכון סקריפס (Scripps Research), שעוסק במחקר ובחינוך. מלבד הזכייה הכפולה בנובל שרפלס משתתף בטקסי איג נובל, האח הקטן, החצוף והמופרע של פרסי נובל. הוא זכה גם במדלית פריסטלי של האגודה האמריקנית לכימיה, בפרס הארווי של הטכניון, ובפרסים נוספים.
מורטן מלדל נולד ב-1954 בקופנהגן, דנמרק. הוא קיבל דוקטורט בהנדסה כימית מהאוניברסיטה הטכנית של דנמרקבשנת 1981. ב-1985 החל לעבוד באוניברסיטת קיימברידג' בבריטניה, וב-1996 מונה לפרופסור באוניברסיטה בה למד. מלדל אוהב להמציא וליצור: אם חסר לו מכשיר כלשהו במעבדה הוא בשמחה יבנה אותו בעצמו, הוא מנגן בלהקת רוק, ומצייר על קנבס וגם על קירות. הוא זכה בין השאר בפרס האגודה הדנית לכימיה, פרס קריסטין מאייר ועוד.
קרוליין ברטוצי נולדה ב-1955 בבוסטון, ארצות הברית. היא למדה כימיה באוניברסיטת הרווארד, ותוך כדי הלימודים ניגנה בכמה להקות, ביניהן Bored of Education, בה היה חבר גם טום מורלו, לימים הגיטריסט של Rage Against the Machine. ב-1993 היא קיבלה דוקטורט מאוניברסיטת ברקלי בקליפורניה, וב-1996 התקבלה לשם כחוקרת בעלת מעבדה משלה. בשנת 2015 היא עברה עם מעבדתה לאוניברסיטת סטנפורד. היא זכתה בפרסים רבים, בהם פרס וולף מוקדם יותר השנה. בין הפרסים בהם ברטוצי מתגאה גם פרסי הוראה רבים אותם קיבלה לאורך השנים.
