הפרס יוענק לשלושה חוקרים מארה"ב ובריטניה שגילו כיצד התאים חשים במחסור בחמצן ומתמודדים עמו

פרס נובל ברפואה יוענק השנה לשלושה חוקרים שגילו את הדרכים בהן תאים חשים במחסור בחמצן ומתאימים עצמם אליו. הפרס יוענק לוויליאם קיילין (Kaelin) מאוניברסיטת הרוורד, פיטר רטקליף (Ratcliffe) מאוניברסיטת אוקספורד וגרג סמנצה (Semenza) מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס בארצות הברית, על פענוח המנגנונים המולקולריים של בקרת הגנים האחראים לחישה של חוסר חמצן והתמודדות עם מצב כזה. 

המנגנונים המולקולריים של התמודדות עם חוסר חמצן. מימין: קיילין, רטקליף וסמנצה | צילומים: אתר פרס נובל
המנגנונים המולקולריים של התמודדות עם חוסר חמצן. מימין: קיילין, רטקליף וסמנצה | צילומים: אתר פרס נובל

איך חשים שאין חמצן

חמצן הוא יסוד חיוני לתפקוד התקין של כל תאי בעלי החיים. במהלך האבולוציה פיתחו אורגניזמים מנגנונים מורכבים לחישת ריכוז החמצן הזמין להם, למשל ריכוז החמצן בדם, ולהתמודדות עם מחסור בחמצן. אחד המנגנונים האלה מבוסס על ההורמון אריתרופויטין (erythropoietin, או בקיצור EPO), הגורם להגברת הייצור של תאי דם אדומים, שתפקידם להוליך חמצן לרקמות הגוף. אף על פי שהמנגנון הזה מוכר מתחילת המאה העשרים, לא היה ברור כיצד מחסור בחמצן מפעיל אותו.

את הקושיה הזו ניסה לפתור גרג סמנצה, רופא ילדים מניו יורק שלאחר פוסט-דוקטורט בביולוגיה החליט להתמסר למחקר והיה לפרופסור באוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבלטימור. באמצעות שימוש בעכברים מוהנדסים גנטית הוא זיהה את האזורים בגנום המבקרים את ביטוי הגן לאריתרופויטין, כלומר גורמים לייצור של ההורמון בעת מחסור בחמצן. 

במקביל חקר את המנגנון הזה גם פרופ' פיטר רטקליף מאוניברסיטת אוקספורד. כמו סמנצה גם הוא רופא (נפרולוג, כלומר מומחה לכליות) שהחליט להתמסר למחקר ביולוגי. הוא גילה את המנגנון הזה בתאי כליה, ולאחר מכן גילו שניהם כי המנגנון הזה קיים בתאים בכל רקמות הגוף, מה שמעיד על חשיבותו הרבה. 

סמנצה היה נחוש לגלות את המנגנון המולקולרי שבאמצעותו חוסר החמצן משפיע על ביטוי הגן, ובמחצית הראשונה של שנות ה-90 הצליח לבודד חלבון שנקשר ל-DNA בעקבות מחסור בחמצן בתרבית תאים. הוא כינה את החלבון HIF, קיצור של hypoxia induced factor, כלומר - גורם המופעל בהיפוקסיה (חוסר חמצן). בהמשך הוא זיהה את הגנים האחראים לייצור החלבון הזה, והתברר כי הוא מורכב למעשה משני חלבונים, שקרויים כיום HIF-1alpha ו-ARNT. 

במצב תקין, כשרמת החמצן הזמינה לתאים גבוהה, רמת HIF-1alpha נמוכה, משום שמנגנון הפרוטאוזום (על גילויו הוענק ב-2004 פרס נובל בכימיה לאהרון צ'חנובר, אברהם הרשקו ואירווין רוז), מצמיד אליו חלבון קטן בשם יוביקיטין, המסמן לתא שיש לפרקו. הקישור בין היוביקיטין ל-HIF-1alpha תלוי ברמת החמצן: כשהיא יורדת, התא מפסיק לפרק את חלבון HIF-1alpha, רמתו עולה וגורמת לייצור מוגבר של EPO. זה בתורו גורם לייצור מוגבר של תאי דם אדומים, כדי להתמודד עם המחסור בחמצן. 

​תגובת שרשרת מורכבת המסתיימת בפירוק החלבון HIF-1alpha או בייצור מוגבר של EPO | איור: אתר פרס נובל
תגובת שרשרת מורכבת המסתיימת בפירוק החלבון HIF-1alpha או בייצור מוגבר של EPO | איור: אתר פרס נובל

מתסמונת גנטית למנגנון תגובה להיפוקסיה 

השאלה הייתה איך בדיוק משפיע המחסור בחמצן על התהליך הזה, והתשובה הגיעה מכיוון לא צפוי. באמצע שנות ה-90, כשסמנצה ורטקליף חקרו את הגנים הקשורים בתהליך, עסק ויליאם קיילין, רופא וחוקר סרטן מאוניברסיטת הרוורד, בחקר תסמונת גנטית בשם מחלת פון היפל לינדאו (von Hippel-Lindau, או בקיצור VHL). החולים בתסמונת מועדים לפתח סוגים מסוימים של מחלות סרטן, וקיילין גילה גן המונע את התפתחות הסרטן אצלם, ונקרא גם הוא VHL. הוא מצא כי אצל חולים שהגן הזה אינו תקין אצלם, יש בתאים ביטוי גבוה של גנים הקשורים להיפוקסיה. כשמחדירים לתאים גן VHL תקין, הם חוזרים לתפקוד רגיל. הממצא הזה תפס את עיניהם של כמה קבוצות מחקר שהתמקדו בתהליך ההיפוקסיה, והקבוצה של רטקליף הייתה זו שהצליחה להראות ישירות כי חלבון VHL נחוץ לפירוק של HIF-1alpha בעת שרמות החמצן בתא תקינות. 

בשלב הבא זיהו שתי הקבוצות, של רטקליף ושל קיילין, את המנגנון המדויק שבאמצעותו רמת החמצן משפיעה על התהליך. בשנת 2001 הם פרסמו, בנפרד אך כמעט באותה עת, מאמרים המתארים כיצד אנזימים רגישים לחמצן מוסיפים לחלבון HIF-1alpha קבוצות הידרוקסיל (OH), שמאפשרות את קישור VHL ואת הסימון ביוביקיטין, שמובילים לפירוק החלבון ברמות חמצן תקינות. בעת מחסור בחמצן התהליך מופסק, רמות החלבון עולות, וכך מופעלת תגובת השרשרת לתגבור תאי הדם האדומים. 

בבריאות ובחולי

הבנה טובה של מנגנוני ההתמודדות עם היפוקסיה חשובה להבנת תפקודים רבים של הגוף הבריא, מפעילות גופנית מאומצת, שבה מגיע פחות חמצן אל השריריםף ועד לתהליכי התפתחות עוברית והיווצרות כלי הדם המזינים את השליה. המנגנון הזה כמובן חשוב לא פחות בשורה ארוכה של מחלות, ובראשן מחלות סרטן: הגידולים נעזרים במנגנון החישה של רמת החמצן כדי להפעיל תהליכים המובילים לצמיחת כלי דם חדשים, המיועדים להזנת התאים הסרטניים. היכולת לחסום את התהליכים האלה בתאים סרטניים עשויה להיות חיונית לטיפול במקצת מחלות הסרטן, והיא תלויה בהבנה יסודית של המערכת, שאותה סיפקו שלושת חתני פרס נובל ברפואה השנה. 

ועדת פרס נובל מכריזה על הזוכים בפרס ברפואה ב-2019: 

 

היסטוריה של פרסים

לחקר החמצן, חשיבותו והשפעותיו יש היסטוריה ארוכה, ממש מראשית ימי הכימיה המודרנית. לאחר שג'וזף פריסטלי (Priestley) גילה את החמצן ב-1775, אישר אנטואן לבואזייה (Lavoisier) שנתיים לאחר מכן כי מדובר ביסוד נפרד ונתן לו את שמו. כשמונים שנה לאחר מכן הראה לואי פסטר את חשיבותו של מאזן החמצן בתאים. 

ב-1931 הוענק פרס נובל ברפואה למדען הגרמני אוטו ורבורג, על גילוי האנזימים המעורבים בתהליך הנשימה התאית. את אחד השלבים בתהליך פיענח מי שהיה תלמידו של ורבורג, הנס קרבס, והוא נקרא על שמו - מעגל קרבס, או מעגל חומצת הלימון. הגילוי זיכה את קרבס בפרס נובל ברפואה ב-1953 (עם פריץ ליפמן). ב-1938 הוענק פרס נובל ברפואה למדען הבלגי קורנל היימן, שגילה כיצד מערכת העצבים משפיעה על תהליכי הנשימה. 

היכרות טובה יותר עם מנגנון ה-EPO לא זיכתה אף חוקר בפרס נובל, אבל הייתה לה חשיבות בזכייה בפרסים בתחרויות ספורט, לא תמיד כחוק. ספורטאים מענפים שונים השתמשו בחלבון הזה כדי לעודד ייצור של תאי דם אדומים ולשפר את ביצועיהם בענפי סיבולת כמו מירוצי אופניים או ריצות ארוכות.