האימונותרפיה סומנה כהבטחה גדולה – אוסף של שיטות שמשתמשות במערכת החיסון עצמה למלחמה בגידולים. אבל שיעורי ההצלחה שלה נמוכים ושאלות רבות עוד לא נענו

פרס נובל לרפואה בשנת 2018 הוענק לשני חוקרים שהובילו את פיתוחו של טיפול חדש לסרטן. ייחודו היה שהוא מגביר את יכולתה של מערכת החיסון להתמודד עם תאים סרטניים. טיפולים כאלה, שמגייסים את מערכת החיסון למלחמה במחלות, נחשבים לאחת מפריצות הדרך המדעיות והרפואיות החשובות ביותר של השנים האחרונות. לפלא הזה קוראים אימונותרפיה, ואנו נסקור כאן כמה מהשיטות הבולטות הנהוגות בו.

מערכת החיסון מורכבת מרקמות,  תאים, וחומרים שהם מפרישים. יחד הם מגינים על הגוף מפני פולשים כמו נגיפים וחיידקים, וגם מפני תאים שפעילותם השתבשה, למשל תאים ממאירים. תאי הסרטן נשארים לא פעם נסתרים ממערכת החיסון או חוסמים את יכולתה להילחם בהם, וכוחה של האימונותרפיה טמון ביכולתה לסייע למערכת החיסון לזהות את התאים הללו כאיום על הגוף ולתקוף אותם בכל זאת.

האויב האורב בפנים

הניסיונות הראשונים לפתח טיפולים אימונותרפיים לסרטן נעשו כבר לפני יותר ממאה שנה, וכללו למשל הזרקה מכוונת של חיידקים כדי לעורר את מערכת החיסון. הצלחתם הייתה הרבה פחות ממרשימה, בלי שהיה ברור למדענים ולרופאים מדוע זה כך. בסופו של דבר שיטות כמו  ניתוחים, כימותרפיה והקרנות השיגו תוצאות טובות הרבה יותר יותר והפכו לשיטות המקובלות בטיפול בסרטן. 

אחת הבעיות הגדולות של השיטות הללו היא שהן פוגעות לא רק בתאים הסרטניים אלא גם בתאים בריאים של הגוף, כך שהן עצמן מזיקות מאוד לחולה. עקב כך נוצר הצורך למצוא שיטות ממוקדות יותר שיפגעו רק  בתאי הגידול. בשני העשורים האחרונים חלה התקדמות עצומה בפיתוח שיטות אימונותרפיות שמאפשרות חיסול ממוקד של תאים סרטניים ובשימוש בהן.

אימונותרפיה יכולה לשמש כדי לעצור את התפתחות תאי הגידול הסרטני או לפחות להאט אותה, וכן לעכב את התפשטות הסרטן לאיברים אחרים בגוף. חלק מהטיפולים הללו מגבירים את יכולות מערכת החיסון באופן כללי ואחרים עוזרים לה לאתר תאים סרטניים ספציפיים או להתמודד איתם ביעילות רבה יותר.

הנדבקים: נוגדנים חד-שבטיים

טיפולים אימונתרפיים במבחנה | צילום: Shutterstock
טיפולים אימונתרפיים במבחנה | צילום: Shutterstock

נוגדנים הם חלבונים שמייצרים תאי B במערכת החיסון של הגוף,  והם מסוגלים להיצמד לגופים זרים – למשל לחיידקים. הקישור דורש התאמה ספציפית בין הנוגדן לאזור מסוים בגוף הפולש, בדומה לחלקי פאזל. קיימים נוגדנים שעצם היצמדותם לגוף הזר משבשת את פעולתו ומונעת ממנו להזיק, ואחרים שמסמנים את הגוף הזר עבור תאים של מערכת החיסון  כדי שיוכלו לזהות אותו בקלות ולחסל אותו.

נוגדנים חד-שבטיים (מוֹנוֹקְלוֹנַלִיים) הם נוגדנים הזהים זה לזה. אפשר לייצר אותם באופן מלאכותי במעבדה כך שיתחברו למטרה מסוימת שבחרנו מראש – למשל אזור מסוים בתא סרטני. כמו עם שאר הנוגדנים, בטיפולים אימונותרפיים מסוימים עצם החיבור בין הנוגדן לתא הסרטן משבש את פעולת התא – למשל חוסם חלבונים מסוימים החיוניים להתחלקות התא הממאיר. בתרופות אחרות, הנוגדנים נקשרים לתאים סרטניים כדי לסייע למערכת החיסון לזהות את התאים החולים ולהשמידם.

בנוסף, יש נוגדנים שנקשרים לשני חלבונים בו-זמנית, למשל צד אחד שלהם נקשר לתא סרטני והצד השני נקשר לתא של מערכת החיסון. כך הם מחזקים את היכולת של מערכת החיסון לחסל את האויב. טיפולים בנוגדנים חד-שבטיים נפוצים בין השאר נגד סרטני דם וסוגים מסוימים של לימפומה. rituximab, לדוגמה, אושר על ידי ה-FDA לטיפול בלימפומה כבר ב-1997, ומקובל כיום כחלק מהטיפול הסטנדרטי. תרופה ותיקה נוספת מסוג זה היא הרצפטין (Trastuzumab) הנפוצה כטיפול לסרטן השד ומצוייה בסל התרופות, עבור נשים שבבדיקה הפתולוגית שלהן נמצא מדד HER-2 חיובי, הקולטן בגוף אליו מכוונת התרופה. הטיפול ניתן כטיפול משלים לאחר כימותרפיה. רוב תופעות הלוואי הן מיידיות ואינן קשות, למשל עליית חום וצמרמורת. אך תופעת לוואי נוספת, ומסוכנת, היא פגיעה בתפקוד הלב, ולכן נערך מעקב אחר הלב במהלך הטיפולים. תרופות נוספות נמצאות בפיתוח, בהן מנסים להתגבר הן על תופעות הלוואי והן על מגבלות נוספות של הנוגדנים החד-שבטיים כגון פרמקוקינטיקה מוגבלת (יכולת תנועה ופיזור בגוף, ספיגה ברקמות וסילוק מהגוף) ואינטראקציות לא רצויות עם מערכת החיסון.

המשחררים: מעכבי נקודות בקרה

תאי T הם תאי דם לבנים במערכת החיסון שתפקידם לחסל תאים נגועים או סרטניים. כדי לתפקד כראוי מערכת החיסון צריכה לא רק לזהות פולשים, אלא גם לזהות את תאי הגוף ולא לתקוף אותם. לשם כך קיימת מערכת בלמים הקרויים "נקודות בקרה" (checkpoints) – מעין ביקורת שתפקידה "לכבות" את תאי T ולמנוע תגובה מוגזמת של מערכת החיסון.

הבעיה היא שתאי סרטן מנצלים לפעמים את מערכת הבלמים הזאת – הם מציגים מאפיינים של תאי הגוף הבריאים, כך שמערכת החיסון לא מזהה אותם. אחד הבלמים על תאי ה-T הוא חלבון בשם CTLA-4, שכאשר הוא נקשר למולקולה מסוימת, תאי T משתתקים. ג'יימס אליסון (Allison), שהיה בין חתני פרס נובל ברפואה בשנה שעברה ופרס וולף שנה קודם לכן, יצר נוגדן שנקשר לחלבון הזה וכך מונע ממנו להיקשר למולקולה המכבה את תאי ה-T. כך הם נשארים פעילים ויכולים להמשיך להילחם בתאים הסרטניים.

טסוקו הונג'ו (Honjo),  שחלק עם אליסון את פרס נובל, הראה כי בלם נוסף של תאי ה-T הוא חלבון בשם PD-1, שמפעיל מנגנון השמדה עצמית של מערכת החיסון כשהוא מתחבר לחלבון בשם PD-L1 המיוצר בידי תאים סרטניים. נוגדנים שנקשרים ל-PD-1 או ל PD-L1 מונעים את הקישור ביניהם וכך מערכת החיסון יכולה לפעול נגד התאים הממאירים.

מעכבי נקודות בקרה נמצאו יעילים ואושרו לשימוש בידי מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) לטיפול במלנומה, לימפומה מסוג הודג'קינס וסרטני ריאות, כליות ושלפוחית השתן. התרופות הנפוצות מהסוג הזה הן Keytruda, Opdivo, Tecentriq ו-Ipilimumab, שידועה גם בשם המסחרי Yervoy.

המתוקנים: ריפוי בעזרת תאי T

קולטן מהונדס (כחול בהיר) על פני תא CAR-T. אילוסטרציה | צילום: Juan Gaertner / Science Photo Library
קולטן מהונדס (כחול בהיר) על פני תא CAR-T. אילוסטרציה | צילום: Juan Gaertner / Science Photo Library

בטיפולים האלה לוקחים תאי T מדם החולה ובהנדסה גנטית מעניקים להם במעבדה יכולות משופרות לזיהוי והשמדה של תאים סרטניים ספציפיים. לאחר שעברו את השינוי הרצוי מרבים אותם במעבדה, ואז מזריקים לחולה כמות אדירה של התאים המשודרגים, כדי שישמידו את התאים הסרטניים.

קיימים מספר טיפולים המבוססים על תאי T משופרים. הראשון נקרא CAR-T, או CAR (ראשי תיבות של Chimeric Antigen Receptor). הטיפול, שפיתח פרופ' זליג אשחר ממכון ויצמן למדע,  מבוסס על הנדסה מחדש של קולטן שמצוי על תאי T שנלקחו מהחולה: מחדירים לתוכם מקטע DNA שמאפשר להנדס את הקולטן שלהם  כך שחלק ממנו הוא נוגדן שמסוגל לזהות חלבונים של תאים סרטניים ולהיקשר אליהם ביעילות. הטיפול הראה את יעילותו נגד סרטני דם, וכיום נבדק השימוש בו גם נגד גידולים מוצקים של אנדוקרצינומה.

טיפול אחר נקרא TIL, או Tumor Infiltrating Lymphocytes. מדובר בתאי דם לבנים שבאופן טבעי מצליחים לחדור לגידולים סרטניים בגוף החולה, כלומר ידוע שהם יעילים ולכן הרופאים מעוניינים להגדיל את מספרם.

תאי ה-TIL מצויים לרוב בין התאים הסרטניים. במהלך הטיפול מסירים חלק מהגידול בניתוח, ממצים ממנו את תאי הדם הלבנים ומגדלים אותם בתנאים שמשפרים את יעילותם – למשל מעודדים התפתחות של קולטנים שמסוגלים לזהות תאי סרטן וכך מקנים להם יכולת מוגברת לזהות גידול ספציפי ולהשמיד אותו. בסוף בוחרים את התאים שהראו את התגובה הטובה ביותר לגידולים, מגדלים אותם בתרבית  ומזריקים אותם בהמוניהם לגוף החולה. בדרך כלל הטיפול מלווה בכימותרפיה שנועדה לחסל את תאי הדם הלבנים הרגילים, כדי שלא יתחרו בתאים המשופרים וישבשו את פעולתם.

המדרבנים: חיסונים לסרטן

בדרך כלל כשמדברים על חיסון מתכוונים לפעולה שמונעת התפתחות של מחלה. בחיסונים לסרטן הכוונה היא לטיפול שמעורר את מערכת החיסון לפעול נגד גידולים ממאירים. הדבר נעשה בדרך כלל באמצעות שימוש בתאי סרטן מתים, חלבונים או חלקי חלבונים שנלקחו מתאים סרטניים, והזרקתם למטופל או ישירות לגידול.

בתחום הזה נעשים כיום מספר מחקרים, אבל רק מעטים נבחנו קלינית ורק אחד מהם אושר עד כה לטיפול בבני אדם: Sipuleucel-T (השם המסחרי הוא Provenge), המשמש לטיפול בסרטן הערמונית שאינו מגיב לטיפולים אחרים.

הכלליים: אימונותרפיות לא ספציפיות

אינטרלוקין 2 מעודד התרבות של תאי T וכך מגביר את תגובת מערכת החיסון | צילום: Philippe Plailly / Science Photo Library
אינטרלוקין 2 מעודד התרבות של תאי T וכך מגביר את תגובת מערכת החיסון | צילום: Philippe Plailly / Science Photo Library

כאן מדובר בטיפולים המבוססים על חומרים שבדרך כלל מופרשים בכמויות קטנות במערכת החיסון, ובמיוחד אינטרפרונים ואינטרלוקינים. אינטרפרונים הם חומרים שתאי גופנו מפרישים בתגובה למצבי לחץ ומפעילים את מערכת החיסון. חלקם מביאים להפעלת תאי דם לבנים, כגון תאי T, וכך עוזרים למערכת החיסון להילחם בתאים סרטניים ועשויים לעצור את גדילתם. האינטרלוקינים מופרשים בידי תאי דם לבנים ומגבירים את תגובת מערכת החיסון.

בטיפולים האלה מזריקים לגוף אינטרפרונים או אינטרלוקינים שיוצרו באופן מלאכותי, כמעין תגבורת לאלה שנוצרים בגוף באופן טבעי. בניגוד לשיטות שתוארו למעלה, שכרוכות באיסוף דם מהמטופל ולכן הטיפול המתקבל הוא ספציפי עבורו, האימונותרפיות הלא-ספציפיות ניתנות בזריקה כתרופה אחידה לכל חולה. יעילותן נמוכה ורעילותן גבוהה ולכן ממעטים להשתמש בהן, מלבד במצבים בהם אין אופציה טובה יותר.

לא תרופת קסם

האתגרים העיקריים הכרוכים בטיפולים אימונותרפיים נובעים מכך שהסרת המעצורים של מערכת החיסון עלולה לגרום לה לתקוף את גוף החולה עצמו ולהוביל לתופעות אוטואימוניות. הקשר בין הטיפולים האימונותרפיים ומחלות אוטואימוניות, והמנגנונים הגורמים לתופעות האוטואימוניות לאחר אימונותרפיה, עדיין לא מובנים לחלוטין. אחת ההשערות היא כי טיפולים אלו מונעים את התעייפות תאי ה-T הטבעית, בעיקר לאחר טיפולים עם מעכבי נקודות בקרה. בנוסף, מאחר שתאי T משכפלים את עצמם בכמויות גדולות, הם עלולים לחולל תופעות לוואי כמו חום גבוה, לחץ דם נמוך באופן חמור, בלבול וכאבי ראש, פרכוסים, והחלשת מערכת החיסון הרגילה שעלולה להוביל לזיהומים חמורים.

כמו כן, מתברר שעבור חולים רבים הטיפולים הללו אינם יעילים, ואף עלולים במקרים מסוימים להחמיר את מצבם. לדברי אליסון, אחת הסיבות לכך היא שמערכת החיסון של חולים רבים עמידה בפני חלק מהתרופות – למשל מעכבי נקודות בקרה. אצל חולים אחרים נגרמו נזקים לחלק מהרכיבים הטבעיים של מערכת החיסון, למשל האינטרפרון, ואלה מונעים מהתרופות האימונותרפיות לבצע את פעולתן.

להערכת אליסון, בשנה הקרובה ייחקרו שילובים בין טיפולים שונים, במטרה להרחיב את טווח סוגי הסרטן המגיבים לטיפולים השונים והגברת יעילותם. הם יכולים לכלול למשל שילוב של טיפולים אימונותרפיים (למשל, CTLA-4 עם anti-PD1/PD-L1), או שילוב שלהם עם כימותרפיה, הקרנות או תרופות שפועלות על החומר הגנטי. למשל שילוב של מעכבי נקודות בקרה עם חומרים שרעילים לתאי הסרטן מאפשר להגביר את יעילות הטיפול, כך שהחוכמה היא לבחור בזהירות את החומרים הנכונים ואת התזמון המתאים לשימוש בהם לצד האימונותרפיה.

אליסון מוסיף שחיוני לבחון דגימות של רקמות ממטופלים כדי לקבוע מדוע שילובים מסוימים פועלים ואחרים לא. כמו כן, המחקר יתמקד במציאת סיבות ופתרונות לכך שהטיפולים הקיימים מועילים רק לכשליש מהמטופלים או שמתפתחת אצלם עמידות לטיפולים.

תחום נוסף שצפוי להתפתח הוא שימוש בהנדסה של טיפולי CAR-T cell כדי לחתוך מה-DNA  של תאי T גנים שמעכבים את פעילותם, כגון PD-1. כלומר במקום לחסום אותם כפי שנעשה כיום, התאים לא ייצרו אותם מלכתחילה. לחילופין מנסים חוקרים להחדיר לתאי T גנים שיובילו לייצור קולטנים רצויים. כיוון מחקר חדש אחר הוא הנדסה גנטית של תאי T כך שיוכלו להילחם בסרטנים מוצקים.

 לא לכולם - בינתיים

תאי דם לבנים (בלבן) שחדרו לגידול סרטני. צילום במיקרוסקופ אלקטרונים סורק | צילום: Eye of Science / Science Photo Library
תאי דם לבנים (בלבן) שחדרו לגידול סרטני. צילום במיקרוסקופ אלקטרונים סורק | צילום: Eye of Science / Science Photo Library

חשוב לזכור שלמרות שאימונותרפיה היא אכן פריצת דרך, רק אחוז קטן מחולי הסרטן יוכלו להנות מיתרונותיה. כדי להעריך בכמה מהחולים מדובר, נערך בארצות הברית חישוב סטטיסטי על בסיס הצלבת נתונים של חולי הסרטן והתרופות המאושרות לשימוש על ידי ה-FDA. בשלב הראשון, חושב אחוז סוגי הסרטן עבורם יש טיפול אימונותרפי מאושר, נכון לפברואר 2019. על פי חישוב זה, עבור כ-68.8 אחוז מהחולים המתקדמים אין תרופה אימונותרפית מאושרת. אלו כוללים סרטן פרוסטטה, מעי, שחלות ועוד. מתוך החולים הנותרים, רק כ-26 אחוזים, על פי נתונים של אחוזי הצלחה בארצות הברית, צפויים לראות כיווץ של הגידול. לכך הוסיפו את העובדה שלא לכל החולים הללו יש גישה לתרופה, שבארצות הברית ניתן להשיגה באופן פרטי, והמספר הסופי שהגיעו אליו היה כ-10 אחוזים מהחולים בלבד. בארץ המצב שונה במקצת, שכן חלק מהתרופות נמצאות בסל התרופות.

כיום נערכים מחקרים רבים בניסיון למצוא טיפולים אימונותרפיים לסוגי סרטן נוספים, וכן להביא לשיעורי הצלחה גבוהים יותר בשימוש בתרופות הקיימות - על ידי בחינת שילובים של תרופות, עיתוי מתן הטיפול ועוד.

ההערכה היא כי כ-3,800 מוצרים אימונותרפיים לטיפול בסרטן מצויים בשלבי פיתוח כיום, והם מהווים כמחצית מכלל המוצרים האונקולוגיים. עם זאת, כ-62 אחוז מהפיתוחים הללו נמצאים עדיין בשלבי פיתוח מוקדמים. הפיתוחים מתרכזים בתחום סרטן השד, לוקמיה, לימפומה, מלנומה וסרטן ריאות, ורובם הם תרופות מסוג נוגדנים חד-שבטיים, בניגוד למרבית התרופות המצויות בשימוש כיום, שהן מסוג מעכבי נקודות בקרה. 

אין, ולמרבה הצער גם לא סביר שיהיה, טיפול אחד שיהיה בטוח ויעיל נגד כל סוגי הסרטן. אך כמובן, אין זה אומר שאין בפיתוחים החדשים תועלת. הטיפולים האימונותרפיים מצטרפים לתרופות מתקדמות אחרות, ומאפשרים לרופאים להילחם בסרטן בהצלחה גדולה מאי פעם. בעזרתם, חולי סרטן חיים זמן רב יותר ובאיכות חיים גבוהה יותר, ומצבים שנחשבו לגזר דין מוות בעבר כבר אינם כאלו היום. כך, בצעדים קטנים אך משמעותיים, מתקדם המחקר, ואיתו הרפואה, לעבר המטרה.