נוכח המשבר הרפואי חסר התקדים החליטה הממלכה המאוחדת לנקוט צעדים שנויים במחלוקת. האם באמת אפשר לשלב חיסונים מסוגים שונים? ומה המחיר של עיכוב במתן המנה השנייה?

בריטניה מתמודדת בימים אלה עם משבר חמור עקב ההתפשטות הבלתי מרוסנת של נגיף הקורונה SARS-CoV-2 ברחבי האי. הווריאנט החדש של הקורונה, כלומר נגיף שצבר אוסף של מוטציות ששינו את אופן תפקודו, מופץ במהירות, ומדי יום מאובחנים עשרות אלפי נדבקים חדשים בקצב גובר והולך. גם מספר המאושפזים מטפס בחדות, ועלה ב-20 אחוז בשבוע האחרון לבדו – תוספת של כ-2,500 חולים חדשים במחלקות הקורונה, שמצטרפים לכ-13 אלף חולים קודמים. כ-600 מתים נוספים מקורונה נרשמים מדי יום בממלכה המאוחדת וקצב התמותה ממשיך לעלות.

מאומתים יומיים בבריטניה, ממוצע נע על פני שבעה ימים | מקור: OurWorldInData
מאומתים יומיים בבריטניה, ממוצע נע על פני שבעה ימים | מקור: OurWorldInData

לאחר סדרה של החמרה בהגבלות שהוטלו על הציבור, בניסיון כושל לבלום את העלייה בתחלואה, הכריז ראש הממשלה בוריס ג'ונסון על סגר ארצי רחב היקף מיום רביעי שעבר. מערכת החינוך סגורה כמעט לחלוטין ומפירי הנחיות נקנסים בסכומים גבוהים, עד 10,000 ליש"ט

כל זה קורה בצל מבצע החיסונים הבריטי שלא מצליח להדביק את קצב התחלואה הנוסק. אף על פי שבריטניה הייתה המדינה הראשונה  בעולם המערבי שהתחילה לחסן את אזרחיה, חוסנה בה עד כה (נכון ל-4.1) אותו מספר אנשים כמו בישראל – כ-1.3 מיליון מחוסנים. העיכוב בהפצת החיסונים בולט אף יותר אם לוקחים בחשבון שהבריטים החלו את מבצע החיסונים שלהם כמעט שבועיים לפני ישראל, ויש להם 670 אלף אחיות לעומת כ-50 אלף בלבד כאן. במספרים יחסיים הפער משמעותי שבעתיים: הבריטים חיסנו  רק כ2% מתושבי המדינה לעומת 15.7% בישראל

המשבר המסלים אילץ את רשויות הבריאות בבריטניה לבחון אסטרטגיות שנויות במחלוקת שנועדו לאפשר להם יותר גמישות בהפצת החיסונים והגעה ליותר אנשים. לדוגמה החליטו שם לשלב חיסונים מסוגים שונים במנה הראשונה והשנייה של החיסון, ולהאריך את ההפוגה בין מנה למנה משלושה שבועות, כהמלצת היצרנים, לעד שלושה חודשים.

לפני שנבחן את המצב באי הבריטי ואת המדיניות שבחרו לנסות שם, יש להבין מדוע בכלל נותנים יותר מזריקה אחת כדי לקבל תגובה חיסונית מיטבית, מה עומד מאחורי הרעיון לשלב בין סוגים שונים של חיסונים ומהם היתרונות והסכנות הטמונים בשינוי פרוטוקול החיסון.

מספר החיסונים שניתנו במדינות ברחבי העולם, נכון ל-4 בינואר 2021 | מקור: OurWorldInData
מספר החיסונים שניתנו במדינות ברחבי העולם, נכון ל-4 בינואר 2021 | מקור: OurWorldInData

חיסוני דחף

גוף האדם חשוף למתקפות רבות דרך קבע וברובן מטפלת מערכת החיסון המולדת, שמתפתחת כבר ברחם. זו מערכת הגנה כללית, חסרת זיכרון, המתבססת על היכולת להבדיל בין "עצמי" לבין "פולש". היא תוקפת את מה שהיא מזהה כגורם זר בכלי הנשק הכלליים העומדים לרשותה: אנזימים (ליזוזים) שממיסים דפנות תאים של חיידקים; חלבונים (אינטרפרונים) שמפרישים תאים נגועים כדי לעזור לתאים הסמוכים להתגונן; תאים בולעים (פגוציטים); תאי הרג טבעיים ועוד.

במקביל, כשהגוף מזהה זיהום לא מוכר הוא מקצה משאבים גם למערכת החיסון הנרכשת. המערכת הזאת לומדת תוך כמה ימים לזהות את הפולש על פי מאפייניו הייחודיים (אנטיגנים) ולייצר נגדו מערכת הגנה ייעודית. אחרי שהאויב הושמד, המערכת הנרכשת מאחסנת את המידע הייעודי שלמדה עליו בתאי זיכרון חיסוני. אם אותו מחולל מחלה יתקוף את הגוף פעם נוספת, תאי הזיכרון ישמשו להקמת מערך ההגנה יעיל המותאם לאותו פולש, וייחסכו הימים יקרי הערך הדרושים כדי ללמוד מחדש את מאפייני האויב. הזיכרון החיסוני יכול להפוך מחלה מסוכנת פוטנציאלית לאירוע חולף, שמטופל בגוף בלי שהאדם יהיה מודע לכך שנחשף שוב לנגיף או לחיידק.

תאי הזיכרון האלה הם הבסיס לפעולתם של חיסונים – אמצעי שנועד ללמד את המערכת הנרכשת לזהות את הפולש בלי להסתכן במחלה ממש. לשם כך חושפים  את מערכת החיסון לסימני הזיהוי של הפולש בלי להיתקל בפולש החי והפעיל בשלמותו. המערכת לומדת לזהות את האנטיגנים ולטפל באיום שהם מייצגים, מאחסנת את המידע עליהם ותהיה מוכנה להגיב כשתיתקל בהם שוב – והפעם כשהם חלק מפולש אמיתי ומסוכן.

הזיכרון החיסוני דומה לזיכרון האנושי ביותר מדרך אחת. כשאנו רוצים ללמוד משהו היטב, עלינו לשנן אותו. באופן דומה, גם הזיכרון שמשאירה התגובה החיסונית הראשונית לרוב החיסונים הוא מוגבל ואינו מחזיק מעמד לאורך זמן. כדי לשפר את הזיכרון צריך "לחזור על החומר": מתחילים במנה אחת של חיסון מקדים (Primer), שמתניע את המערכת ויוצר רמה בסיסית של זיכרון חיסוני, ואז ממשיכים עם מנות נוספות שיוצרות זיכרון חיסוני חזק ויציב יותר. חיסוני ההמשך האלה מכונים חיסוני דחף (בוסטר), והורים לילדים קטנים בוודאי מכירים אותם היטב משגרת החיסונים בישראל. בחיסון המחומש, למשל, נותנים את החיסון המקדים בגיל חודשיים ואת חיסוני הדחף בגיל ארבעה חודשים, חצי שנה ושנה.

כמו שזיכרונות רגילים עלולים להיטשטש אם איננו חוזרים אליהם לאורך זמן רב, גם הזיכרון של מערכת החיסון זקוק לפעמים לריענון. מחקרים הראו שהזיכרון החיסוני לרוב המחלות שחוסנו להן בילדותנו נותר יציב לאורך החיים, אך מחלות כמו טטנוס או דיפתריה מחייבות לקבל דחף כל עשר שנים.

סוגי חיסונים

רוב החיסונים נועדו להפגיש את מערכת החיסון עם אנטיגנים שיאפשרו לה לזהות את הפולש. יש גם חיסונים בודדים שלא מאמנים את המערכת להילחם בפולש עצמו אלא להתמודד עם הרעלנים שהוא מפריש בגופנו, אך לא נתייחס אליהם כאן. 

יש כמה וכמה דרכים להכיר למערכת החיסון את המאפיין הרצוי של האויב הפוטנציאלי. בשתי השיטות המסורתיות לוקחים את הפולש עצמו – במקרה שלנו נגיף הקורונה SARS-CoV-2 – ומחדירים אותו לגוף אחרי שהוחלש מאוד (חיסון מוחלש) או נקטל (חיסון מומת) כך שלא יוכל לגרום נזק. לדוגמה החיסונים לפוליו הם משני הסוגים האלה. במקרים אחרים מזריקים לגוף רק את האנטיגנים עצמם (חיסון א-סלולרי) – בדרך כלל חלבונים ייחודיים למחולל המחלה. בחיסון שמבוסס על "וקטור נגיפי" לוקחים נגיף שאינו מזיק לבני אדם ומוסיפים לו באמצעות הנדסה גנטית הוראות ייצור לאנטיגנים של מחולל המחלה האמיתי. ולבסוף, בחיסוני mRNA מחדירים לתאי הגוף את הוראות הייצור של החלבון הנגיפי עצמן, בלי נגיף אחר שיתווך בדרך.

במירוץ לפיתוח חיסון לקורונה משתתפים כיום יותר מ-150 מוסדות מחקר וחברות מסחריות מעשרים מדינות. הם פועלים בכל הטכנולוגיות הללו, עם לא מעט וריאציות שלהן.

סרטון של ברית החיסונים העולמית Gavi על ארבעה סוגי החיסונים:  

חיסונים משולבים

בבריטניה מתכוונים כעת לבדוק שימוש מעורב בחיסונים מטכנולוגיות שונות, בטכניקה שמכונה הֶטְרוֹלוֹגְיָה. בשיטה הזאת נותנים למתחסן חיסון מקדים מסוג אחד, ומשתמשים בסוג אחר לחיסוני הדחף הבאים. בכך היא נבדלת משיטת החיסון הרגילה, הוֹמוֹלוֹגְיָה, שבה משתמשים באותו סוג של חיסון בכל השלבים. 

רוב החיסונים כיום הם הומולוגיים, אבל מאז 1992 נעשים ניסויים במטרה לבדוק אם פריים-בוסט הטרולוגי יניב זיכרון חיסוני טוב יותר. מאחורי הרעיון הזה יש היגיון מעניין:

מערכת החיסון היא מערכת מורכבת מאוד ורבת זרועות, שחלקיה השונים מגבים זה את זה במקרה של זיהום. חיסונים בטכנולוגיות שונות מפעילים כל זרוע של המערכת באופן שונה ובעוצמה שונה. נמצא למשל שחיסונים א-סלולריים נוטים לעורר תגובה נוגדנית חזקה מתאי B, בעוד הסוגים האחרים נוטים לעורר יותר את תאי ה-T. לכן שילוב בין חיסונים מטכנולוגיות שונות עשוי להלכה ליצור זיכרון חיסוני חזק במערכת כולה, nכיוון שכל חיסון גורם לתגובה מוגברת בזרוע אחרת של המערכת ומשלים כך את החיסון השני.

בפועל המצב מסובך הרבה יותר, שכן מערכת החיסון באמת מורכבת וקשרי הגומלין בה רבים ולא תמיד אפשר לחזות אותם: אילו טכנולוגיות לבחור? מה תבוא ראשונה ומה שנייה? מה יהיו המינונים? באילו מרווחי זמן? באיזה תוספים להשתמש? ואם לא די בזה, ההשפעה של השילוב על כל מחולל מחלה תהיה אחרת.

כבר כ-25 שנה נעשים ניסיונות הטרולוגיים לפתח חיסון יעיל נגד נגיף HIV הגורם לאיידס, אך עד כה ללא פריצת דרך. מחקר רב נעשה גם על חיסוני שחפת, שפעת, פפילומה (HPV), קדחת דנגי ואפילו אימונותרפיה לסרטן. המחקר בתחום פעיל מאוד, ולמשל הן בספטמבר 2020 והן בנובמבר 2020 פורסמו תוצאות של ניסויים קליניים לבדיקת שילובים של חיסונים הטרולוגיים לנגיף האבולה. בשניהם נמצא ששילוב החיסונים היה יעיל יותר מחיסון הומולוגי רגיל.

האם אפשר לשלב בין סוגי החיסונים? אזרח בריטי מקבל חיסון בלונדון | צילום: vasilis asvestas, Shutterstock
האם אפשר לשלב בין סוגי החיסונים? אזרח בריטי מקבל חיסון בלונדון | צילום: vasilis asvestas, Shutterstock

הדילמה הבריטית

בסוף דצמבר 2020 אישרו רשויות הבריאות בבריטניה את החיסון שפיתחה חברת אסטרה-זניקה בשיתוף אוניברסיטת אוקספורד. מאחר שהחיסון הזה פועל בטכנולוגיה של וקטור נגיפי ואילו החיסונים של החברות פייזר ומודרנה שאושרו מוקדם יותר באותו חודש הם בטכנולוגיית mRNA, נפתחה האפשרות לבדיקת המודל ההטרולוגי. למעשה, כבר ביום שבו חוסן האדם הראשון בבריטניה, עוד לפני שאושרו חיסונים אחרים, הודיעה ראשת צוות המשימה הבריטי לעניין חיסוני קורונה, קייט בינגהם (Bingham), ששירות הבריאות הבריטי שוקד על תוכניות לניסוי הטרולוגי. פרוטוקול הניסוי טרם פורסם, כך שאי אפשר לדעת איזה חיסון יינתן קודם ובאיזה מרווח.

מטרת הניסוי היא לבדוק אם שילוב שיטות ישפר את יעילות החיסון מעבר לזאת של חיסוני ה-mRNA לבדם, שעומדת על כ-95 אחוז אחרי המנה השנייה. יעילות החיסון של אסטרה-זניקה היא כנראה כ-90 אחוז, אך בעיות בניסוי הקליני שלה מעמידות את הנתון הזה בספק: בניסוי המקורי היעילות שנמדדה הייתה רק 62 אחוז, אך בזכות טעות של אחד מקבלני המשנה בניסוי קיבלו 2,800 מהמשתתפים רק חצי מהמינון המתוכנן  במנה הראשונה, והיעילות אצלם עלתה לכ-90 אחוז. עקב הפגם הזה בניהול הניסויים הקליניים בחיסון, נראה שהרשויות בארצות הברית ובאיחוד האירופי לא יאשרו את החיסון לפני השלמת ניסויים נוספים.

בעקבות פרסום ההודעות על הניסוי ההטרולוגי התעוררו טענות שהמניעים מאחוריו אינם מדעיים טהורים כי אם לוגיסטיים, ומטרתם לזרז את קצב ההתחסנות במדינה. במסיבת עיתונאים טען סגן יו"ר צוות המשימה הבריטי, קלייב דיקס (Dix), שאומנם מודל הטרולוגי יקל במידה מסוימת על מאמץ החיסון, אך זה אינו המניע המרכזי בבחירה בו. עם זאת, בחינה של "הספר הירוק", המרכז את ההנחיות של שירות הבריאות הבריטי לענייני חיסונים, מראה כי בלי שפורסמה על כך הודעה לציבור הוסיפו בו לפרק 4, העוסק בחיסון לקורונה, את ההנחיה הבאה:

"אנשים המגיעים להתחסן [במנה השנייה] באתר שבו סוג המנה הראשונה שקיבלו אינו זמין או אינו ידוע, מתקבל על הדעת להציע להם את המוצר הזמין באותו אתר כדי שישלימו את שגרת החיסון"

מתוך "הספר הירוק", ספר ההנחיות של שירות הבריאות הבריטי לענייני חיסונים, פרק 4
מתוך "הספר הירוק", ספר ההנחיות של שירות הבריאות הבריטי לענייני חיסונים, פרק 4

ההנחיה הזאת סותרת את הנחיות המרכז לבקרת מחלות ולמניעתן בארצות הברית (CDC) באותו עניין: "חיסוני ה-mRNA לקורונה אינם ניתנים להחלפה זה עם זה או עם כל חיסון אחר. הבטיחות והיעילות של חיסון עוקב במוצרים שונים לא נבדקו. יש להשלים את שתי המנות באותו מוצר בלבד".

אין לערבב חיסונים בין שתי המנות. מתוך הנחיות ה-CDC
אין לערבב חיסונים בין שתי המנות. מתוך הנחיות ה-CDC

בריאיון לגרדיאן אמרה ראשת תוכנית החיסונים של שירותי הבריאות הבריטיים מרי רמזי (Ramsey) שהתוספת לספר הירוק איננה המלצה לשילוב בין חיסונים, אלא רק תוכנית חירום. ימים יגידו עד כמה חמור יהיה המצב בבריטניה ואם אכן יתעורר הצורך ליישם את מדיניות החירום הזאת.

חיסון רוחב מול חיסון עומק

צעד נוסף שנוי במחלוקת שנקטה בריטניה בימים האחרונים היה ההחלטה של ועדת החיסונים (JCVI) לדחות את מועד מנת החיסון השנייה לקורונה, כך שבמקום 21 יום מהמנה הראשונה, כהמלצת חברת פייזר, אפשר יהיה לתת אותה גם בעיכוב של עד 84 יום (12 שבועות). במכתב רשמי של רשות הבריאות הלאומית (NHS) שנשלח לכל הרופאים במדינה, נכתב: "במצב הנוכחי, שבו הווריאנט החדש של הקורונה מתפשט במהירות, מוטב לחסן כמה שיותר אנשים, אולי ביעילות פחותה, מאשר לתת מנה שנייה למחצית האנשים".

הרשות מסתמכת לשם כך על חישוב משלה, שלפיו יעילות המנה הראשונה של החיסון של פייזר היא 90 אחוז, ושל אסטרה-זניקה כ-70 אחוז. אומנם בניסוי הקליני של פייזר חושבה יעילות של 52 אחוז בלבד אחרי מתן המנה הראשונה, אך לטענתם החישוב הזה כלל גם את הנבדקים שנדבקו בשבועיים הראשונים שאחרי קבלת החיסון, לפני  שנוצר הזיכרון החיסוני המלא. כשמוציאים מהחשבון את הנדבקים האלה היעילות המשוערת עולה לכ-90 אחוז כבר אחרי המנה הראשונה.

מומחים אחרים מסתייגים מהניתוח הזה וסבורים שאין לקבל החלטות על סמך ממצאים שנאספו בחלון זמנים כה קצר במהלך הניסוי, שנמשך שבוע בלבד בין תחילת ההשפעה של המנה הראשונה לבין מתן המנה השנייה. יתר על כן, אין כלל נתונים על משך ההגנה המשוער של חיסון במנה הראשונה בלבד או על יעילותה במניעת תחלואה קשה.

מומחים אחרים מצביעים על סכנה נוספת. לדבריהם, מתן מנה אחת בלבד עלול ליצור לחץ אבולוציוני על הנגיף, וכך לעודד היווצרות של זנים או וריאנטים עמידים לחיסונים הקיימים. מחקרים שהתפרסמו בחודשים האחרונים הראו בניסויי מעבדה שהתפתחות כזאת עלולה לקרות בסביבה שרמת הנוגדנים בה נמוכה למשך תקופה ארוכה. הועלו גם ספקות באשר ליכולת לעמוד בלוח הזמנים, בשעה שמחלקים כבר כעת חיסונים שהיו אמורים לשמור למנה השנייה, בתקווה שבהמשך תגיע אספקה של חיסונים נוספים.

מעבר למחלוקת המדעית בנושא, המהלך עורר את חמתם של 950 אלף מחוסני המנה הראשונה בממלכה, שהתאכזבו לקבל הודעות על ביטול התורים שנקבעו להם לקבלת מנת הדחף. האיגוד המקצועי של רופאי בריטניה הודיע כי מדיניות ריווח החיסונים החדשה היא "בלתי סבירה, לא הוגנת באופן קיצוני כלפי המתחסנים ותגרום לבעיות לוגיסטיות עצומות". 

במקביל הודיע ראש צוות המשימה האמריקאי לנושא הקורונה אנתוני פאוצ'י (Fauci), שבניגוד לבריטניה לא תהיה בארצות הברית כל חריגה מהפרוטוקולים המומלצים. "מאחר שהניסויים הצביעו על מרווח אופטימלי של 21 יום בין מנות החיסון של פייזר ו-28 יום בחיסון של מודרנה", אמר פאוצ'י, "יש לדבוק בתוכנית כפי שהותוותה מראש". למען הסר ספק פרסם מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) הודעת הבהרה מיוחדת שאין לחרוג מהפרוטוקול המוגדר לריווח בין מנות החיסון ויש להקפיד על מתן מנות חיסון של אותו יצרן לכל מחוסן.

 כמה מחיסוני הקורונה שנמצאים בשימוש | צילום: lakshmiprasada S, Shutterstock
הבדלים ביעילות ובמנגנון הפעולה. כמה מחיסוני הקורונה שנמצאים בשימוש | צילום: lakshmiprasada S, Shutterstock

מאבק נואש

בינתיים המצב בבריטניה מחמיר והולך, והעומס על מערכת הבריאות בלתי נסבל. לכך נוספת התפשטותו של הווריאנט החדש ברחבי הממלכה, שדו"ח של Imperial College ומחקר מקיף חדש שלא עבר עדיין ביקורת עמיתים מצאו שהוא מדבק ב-50 אחוז יותר משאר נגיפי ה-SARS-CoV-2.

 ניתוח גנטי ואפידמיולוגי של התפשטות הווריאנט החדש בבריטניה. הגרף הוא לוגריתמי, כך שההתפשטות היא בקצב מעריכי | מקור: דו"ח של Imperial College מ-31 בדצמבר 2020
ניתוח גנטי ואפידמיולוגי של התפשטות הווריאנט החדש בבריטניה. הגרף הוא לוגריתמי, כך שההתפשטות היא בקצב מעריכי | מקור: דו"ח של Imperial College מ-31 בדצמבר 2020

נוכח המשבר העמוק, ומאחר שמתוך 25 מיליון האזרחים הבריטיים הנמצאים בקבוצות הסיכון חוסנו עד כה פחות ממיליון, מתכננת הממלכה לקחת את הסיכון ולחרוג מהפרוטוקולים המומלצים. אומנם מנת הדחף שבחיסון נחוצה כדי להעניק למחוסנים זיכרון חיסוני עמוק וממושך יותר לעתיד, אך נדמה כי המצוקה העזה בהווה דוחקת כעת הרבה יותר.