חוקרים פענחו את המנגנון שמרדים תאי סרטן גרורתיים, ומה גורם להם להתעורר

אצל חולי סרטן רבים, גרורות סרטניות מופיעות זמן רב לאחר הוצאת הגידול העיקרי בניתוח וסיום הטיפולים נגד סרטן. הסיבה לכך היא תאים סרטניים שנדדו מהגידול העיקרי לאיבר אחר בגוף, השתקעו שם אך לא החלו להתחלק עדיין. חוקרים משווייץ מצאו כי תאים של מערכת החיסון שנמצאים בסביבת תאי סרטן גרורתיים בכבד, שומרים עליהם רדומים ואילו תאי כבד אחרים, שמתחילים בתהליך דלקתי, מונעים זאת. בכך, תאי הכבד מעוררים למעשה את תאי הסרטן. ממצאי המחקר שהובילה קבוצת המחקר של מוחמד בנטירס-אלג' (Bentires-Alj) מאוניברסיטת בזל, פורסמו בכתב העת נייצ'ר.

תאי ההרג המרדימים

הנחת העבודה שבבסיס המחקר הייתה שתאי הסרטן הגרורתיים שמגיעים לאיברים שונים, דוגמת הכבד, נשארים רדומים בגלל סביבתם הקרובה (מיקרו-סביבה), ולא בגלל מוטציות בתאים עצמם – שכן פעמים רבות אלו אותן מוטציות שגרמו לגידול המקורי. לכן, החוקרים החלו לבחון את המיקרו-סביבה של תאי סרטן ריאות של עכברים ש"ברחו" מהגידול טרם הוצא בניתוח, והתיישבו בכבד. 

כאשר החוקרים השוו בין כבדים בריאים, כבדים שבהם תאי הסרטן החלו להתחלק ויצרו גידולים גרורתיים, לבין כבדים שבהם תאי הסרטן נותרו רדומים, הם מצאו הבדל ברור אחד: בכבדים מהסוג השלישי יש כמות גדולה של תאי הרג טבעיים (Natural killer cells) לעומת כבד בריא או גרורתי. אלה תאים של מערכת החיסון המולדת – הקו הראשון של מערכת ההגנה שעוזר למערכת החיסון הנרכשת שלומדת להתמודד עם איומים חדשים במהלך החיים. תפקידם של תאי ההרג הטבעיים לזהות אותות מצוקה של תאים חולים כגון תאי סרטן או תאים שנדבקו בנגיף, ולהרוג אותם תוך פגיעה מינימלית בסביבתם. 

עם זאת, יש מקרים שבהם תאי ההרג הטבעיים אינם הורגים תאים סרטניים אלא "מרדימים" אותם. כדי לבחון אם זה המקרה גם פה, החוקרים השתמשו בטיפולים שגרמו להפחתת תאי ההרג בכבד, או להפעלתם ועידוד שלהם להתחלק. הם אכן מצאו כי כאשר כמות תאי ההרג פחתה, תאי הסרטן "התעוררו" והחלו להתחלק וליצור גרורות באיברים רבים של העכבר. לעומת זאת, עידוד חלוקה של תאי ההרג הפחית את מספר  הגרורות והעלה את שרידות העכברים: כל העכברים ללא טיפול מתו תוך חודשיים, לעומת 75 אחוז ששרדו לפחות חודשיים וחצי עם הטיפול לעידוד חלוקה של תאי הרג. כל העכברים עם טיפול להפחתת תאי ההרג מתו תוך חודש בלבד.

החוקרים גם גילו שתאי ההרג מפרישים חלבון בשם אינטרפרון גמא – חלבון איתות המשמש את תאי מערכת החיסון לעורר תגובות שונות – ובמקרה הזה, "להרדים" את תאי הסרטן שנדדו אל מחוץ לגידול. אכן, החוקרים הראו שאינטרפרון גמא "מרדים" את תאי הסרטן גם כשמגדלים אותם בתרבית ללא נוכחות תאי הרג. 


משמש גם חומר להרדמת תאי הסרטן. המבנה המולקולרי של אינטרפרון גמא | איור: KATERYNA KON / SCIENCE PHOTO LIBRARY

קריאת השכמה מהכבד

עדיין נותרה שאלה חשובה נוספת: מה גורם לתאי ההרג הטבעיים להפסיק להתחלק בכבד, ובכך להפסיק את הפרשת אינטרפרון גמא שמרדימה את תאי הסרטן?

החוקרים חזרו לדגימות הראשונות כדי לבחון אילו תאים מופעלים בשלב הגרורתי. הם גילו כי בשלב הזה ישנה הפעלת של תאי כבד מסוג  HSC (קיצור של Hepatic Stellate cells). אלה התאים שגורמים ללייפת (פיברוזיס) – יצירה של רקמה צלקתית בתגובה לנזק לכבד. כדי לבדוק אם יש קשר בין תאים אלה לתאי ההרג, נתנו לעכברים פחמן ארבע-כלורי, חומר רעיל שגורם לנזק לכבד. החוקרים ראו בניסוי הפעלה של תאי HSC כצפוי, ובמקביל הופתעו לראות ירידה בכמות תאי ההרג בכבד. תופעה זו נצפתה לא רק בעכברים עם סרטן אלא גם בעכברים בריאים – מה שמצביע על קשר בין תאי HSC לתאי ההרג גם כשהעכבר אינו חולה.

החוקרים גילו שתאי הכבד הללו מפרישים חלבון בשם CXCL12. הוא נקשר לקולטן על גבי תאי ההרג הטבעיים וגורם להם להפסיק להתחלק. כאשר החוקרים מנעו מהחלבון להיקשר לקולטן של תאי ההרג, הם המשיכו להתחלק כרגיל. החלבון CXCL12 יכול גם להיקשר לקולטן של תאי הסרטן, ובניסוי עם תאי סרטן חסרי הקולטן המתאים, הם התעוררו בכל זאת, מה שמראה את השפעתם של תאי ההרג. 

דווקא התאים של הכבד הם שמעוררים את התא הסרטני. צילום צבוע במיקרוסקופ אלקטרונים סורק של תא HSC | מקור: STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY
דווקא התאים של הכבד הם שמעוררים את התא הסרטני. צילום צבוע במיקרוסקופ אלקטרונים סורק של תא HSC | מקור: STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

ראיות תומכות אצל בני אדם

בסיכומו של דבר, החוקרים מצאו כי תאי ההרג הטבעיים שנמצאים באיברים הפנימיים, וככל הנראה מופעלים בגלל הסרטן שמתפשט בגוף, שומרים בתרדמת את תאי הסרטן הבודדים שנודדים הרחק מהגידול העיקרי,  באמצעות הפרשה של החלבון אינטרפרון גמא. לעומת זאת, כאשר יש הפעלה של תאי HSC בכבד, תאים אלו מפרישים CXCL12, שגורם לתאי ההרג להפסיק להתחלק. כשמספר תאי ההרג יורד, אין מספיק אינטרפרון גמא ותאי הסרטן מתעוררים ומתחילים להתחלק. 

ראיה שתומכת במודל נמצאה גם בביופסיות סרטן גרורתי מחולים בני אנוש, שם החוקרים מצאו רמה גבוהה של תאי HSC ורמה נמוכה של תאי הרג טבעיים. עם זאת, לא ברור עדיין מה מפעיל את תאי HSC במקרים של גרורות סרטניות בכבד. הבנה של תהליך זה עשויה לעזור להכיר את תזמון ההתעוררות של תאי הסרטן ולסייע לתת טיפול תרופתי לפני שהגרורות גדולות מדי. החוקרים מציעים להמשיך לחקור – בייחוד אצל חולים שכביכול החלימו מסרטן ועדיין לא התפתחו אצלם גרורות, למרות הקושי לאסוף דגימות כבד מאנשים ללא תסמינים, והקושי הממשי בזיהוי תאי סרטן בודדים ברקמת הכבד בדגימות כאלה. בנוסף, החוקרים מציעים לפתח טיפולים שמבוססים על CXCL12 והקולטן שלו, כדי לשמר את אוכלוסיית תאי ההרג הטבעיים, ובכך, לכל הפחות, להאריך את חיי החולים באמצעות שמירה על תאי הסרטן רדומים.