טיפול שהתמקד בגֵן הקשור לפירוק שומנים הצליח להגיע ישירות לכבד באמצעות מערכת הובלה מדויקת, ולהפחית את רמות הכולסטרול בדמם של עכברים

מערכת עריכת הגנים קריספר (CRISPR) חוללה מהפכה בתחום ההנדסה הגנטית. היא מאפשרת לערוך גנים בקלות ובמהירות וכך לתקן גנים שגורמים למחלה, על ידי החלפתם בגרסה תקינה או על ידי פגיעה בפעילותם. עם זאת, לעתים קרובות המערכת משנה את ה-DNA לא רק באזור שרוצים לערוך ולכן עלולה לגרום בעצמה לפגיעות. 

במחקר חדש, שהתפרסם בכתב העת PNAS, הצליחו חוקרים להוריד את רמות הכולסטרול בדמם של עכברים על ידי זריקה יחידה של מערכת קריספר שנארזה בתוך ננו-חלקיקים שומניים שכיוונו אותה ישירות לכבד של העכברים. בכבד המערכת פגעה בגֵן Angiopoietin-like 3, או ANGPTL3 בקיצור, שמעכב את הפירוק של שומנים מסוימים בדם. נטרול פעילותו יכול לשמש לטיפול בבעיות של עודף כולסטרול בדם, שכן בדמם של אנשים שיש להם מוטציות מסוימות בגֵן הזה רואים כמויות נמוכות יותר של טריגליצרידים שומניים וכולסטרול, בלי שיסבלו מסיבוכים בריאותיים אחרים הקשורים אליו. 

שינוי יציב ומתמשך

מחקרים גנטיים ופרמקולוגיים הראו בעבר כי מוטציה בגֵן הזה יכולה לסייע לוויסות רמות הכולסטרול והשומנים בדם. ואכן שני טיפולים שונים לשיבוש הפעילות של הגֵן נבדקים בימים אלו. אחד מהם משתמש בנוגדן הנקשר באופן ספציפי לחלבון שהגֵן הזה אחראי על ייצורו, ומפריע לפעילותו. הטיפול השני מתמקד בשימוש במולקולות קצרות של RNA שמונעות מהחלבון להיווצר.

הבעיה בשיטות הטיפול הללו היא שהשפעתן חולפת תוך זמן קצר. לעומת זאת, עריכה גנטית מטפלת בבעיה ברמת ה-DNA – הקוד הגנטי עצמו – וכך מאפשרת לפתור אותה בטווח הארוך. אך האתגר הראשון הוא להוביל את מערכת עריכת הגנים ישירות לתאי הכבד, שבהם הגֵן פעיל, ולוודא שתגיע רק אליהם.

צילום מיקרוסקופ אלקטרונים סורק של כבד עכבר | מקור: Science Source / Science Photo Library
מערכת ההובלה הגיעה באופן ממוקד לכבד. צילום מיקרוסקופ אלקטרונים סורק של כבד עכבר | מקור: Science Source / Science Photo Library

לשם כך פיתח צוות חוקרים מאוניברסיטאות טאפטס והרווארד בארצות הברית מערכת הובלה המורכבת מננו-חלקיקים שומניים העוטפים את רכיבי הקריספר ומובילים אותם ישירות לתאי הכבד. מולקולה שומנית נוספת שמשולבת במעטפת של הננו-חלקיק מאפשרת למקד את הגעתו לתאי הכבד בלבד, שכן שם מיוצר חלבון שיודע להיקשר בחוזקה למולקולה הזאת ולהחדיר את הננו-חלקיק לתוך התאים.

כשהזריקו את מערכת ההובלה הזאת לעכברים, כשבתוכה רכיבי הקריספר, ראו החוקרים שהיא אכן הגיעה באופן ממוקד לכבד בלי להצטבר באיברים אחרים ולחולל כך תופעות לוואי לא רצויות. שבעה ימים אחרי ההזרקה נמצא כי בכ-40 אחוז מתאי הכבד נוצרה מוטציה מנטרלת בגֵן ANGPTL3, ורמת החלבון שהוא מייצר ירדה עד לכשליש מזו של העכברים בקבוצת הביקורת שקיבלו רק זריקה של תמיסת מלח תמימה, כך שניכר שהעריכה הגנטית פעלה. גם רמות הכולסטרול פחתו פי שלושה והטריגליצרידים פחתו פי 1.5, ונשארו ללא שינוי משמעותי גם כמאה ימים אחרי הזריקה.

כדי לוודא שהטיפול בקריספר אינו מזיק או גורם לתופעות לוואי לא רצויות, בדקו החוקרים את תפקודי הכבד של העכברים וכמה מדדי דלקת יומיים אחרי מתן הזריקה ולא ראו שום סימנים לרעילות הטיפול. הממצא הזה נשאר על כנו גם כעבור מאה ימים.

תוצאות המחקר בהחלט מעודדות, והחוקרים מקווים בשלב הבא לוודא את יעילות ובטיחות הטיפול בחיות נוספות לפני שימשיכו לניסויים קליניים בבני אדם. העובדה שהמוטציה בגֵן קיימת באופן טבעי באוכלוסייה, ושאנשים שנושאים אותה לא מראים כל השלכה בריאותית אחרת שעלולה לנבוע ממנה, מצביעה על הפוטנציאל הרב שיש לטיפול הגנטי בבעיות כולסטרול ושומנים בדם.