אחרי עשרות שנים הצליחו חוקרים לחשוף איך בדיוק פועל הקווינולין – אחת התרופות הוותיקות התוקפות את הטפיל מחולל המחלה

כמחצית מאוכלוסיית העולם חשופה לאיום המלריה – מחלה טפילית שמדביקה כ-220 מיליון בני אדם בשנה והורגת כ-1,200 איש ביממה, רובם ילדים. אחת התרופות הבולטות למחלה נקראת קווינולין, אך מנגנון הפעולה שלה לא היה ברור עד כה. כעת מצאו חוקרים שהתרופה מקשה על הטפיל מחולל המחלה לנטרל מולקולות מזיקות שהוא מפרק מההמוגלובין שבדם.

הגורם למלריה הוא טפיל חד-תאי בשם פלסמודיום, שהמין המסוכן ביותר שלו הוא פלסמודיום פלציפרום (Plasmodium falciparum). מחזור החיים שלו מורכב מאוד וכולל שני פונדקאים – יתושי אנופלס ובני אדם. יתושה שנושאת את הטפיל בבלוטות הרוק מחדירה אותו למחזור הדם של האדם בזמן שהיא שותה את דמו, ומשם הוא מגיע לכבד ומתרבה. בהמשך הטפילים משתחררים מחדש לזרם הדם, חודרים לתאי דם אדומים ומתרבים גם בהם. בתוך יומיים תאי הדם המודבקים מתפוצצים ומשחררים המוני טפילים חדשים, שמדביקים תאים נוספים וחוזר חלילה.

חלק מהטפילים המתרבים בזרם הדם יתפתחו בהמשך לתאי מין של הטפיל, ויעברו ליתושה הבאה שתעקוץ את האדם הנגוע. תאי המין הללו יתרבו במעי היתושה, יתפתחו מחדש לצורה של הטפיל שמסוגלת להדביק בני אדם, יתקדמו אל בלוטות הרוק של היתושה ומשם לדם של האדם הבא שתעקוץ.
מחזור החיים המורכב של הטפיל כולל שלבים בגוף האדם ובגוף היתושה. יתושת אנופלס | צילום: Science Photo Library
מחזור החיים המורכב של הטפיל כולל שלבים בגוף האדם ובגוף היתושה. יתושת אנופלס | צילום: Science Photo Library

פירוק מסוכן

טפילי המלריה פוגעים בעיקר בתאי הדם האדומים. התאים הללו עשירים בהמוגלובין, שנושא את החמצן לתאי הגוף. ההמוגלובין מורכב משני מבנים כימיים שנתנו לו את שמו: החלבון גלובין וקבוצת הִים (Heme), שבמרכזה אטום ברזל.

טפיל המלריה ניזון מההמוגלובין על ידי פירוק של הגלובין לאבני הבניין הבסיסיות שלו – חומצות אמינו, שמהן הוא בונה מחדש חלבונים לשימושו. הפירוק חושף את הטפיל למולקולות ההִים, שבצורתן החופשית מזיקות לחלבונים, לממברנות ולחומצות הגרעין בתא,  ועלולות אפילו להרוג את הפלסמודיום אם כמותן גדולה מספיק. כדי להתגבר על כך, הטפיל גורם למולקולות ההִים להתגבש יחד לגביש בלתי מזיק בשם המוזואין (Hemozoin).

אחת התרופות הוותיקות נגד מלריה היא הקווינולין, שבודדה במקור מקליפת עץ הסינקונה (צינכונה) ושימשה בסיס לכמה תרופות שניתנות לחולי מלריה. אף שמדובר בתרופה ותיקה ויעילה שנמצאת בשימוש מאז שנות ה-40, מנגנון הפעילות שלה מעולם לא פוענח.

מחקרים קודמים רמזו שהתרופה מעכבת את התגבשות ההִים להמוזואין. עם זאת, רוב המחקרים על כך נעשו על מולקולות המוזואין שסונתזו במעבדה, או על תאים מיובשים שאינם מייצגים בהכרח את המנגנון בפועל בתא דם מודבק. הבחירה הזאת נבעה מאילוץ: מיקרוסקופים רגילים מחייבים קיבוע של הדוגמה וחיתוכה לפרוסות דקות. הפעולות האלה נוטות להיות הרסניות למבנה המרחבי של התאים, ולכן מקשות לקבוע את המקום המדויק של מולקולות ואברונים ואת המבנה שלהם.

מונעת מהטפיל לגבש ולנטרל את מולקולות ההים המסוכנות. מולקולת קווינולין | תרשים: ויקיפדיה,  Vaccinationist
מונעת מהטפיל לגבש ולנטרל את מולקולות ההים המסוכנות. מולקולת קווינולין | תרשים: ויקיפדיה,  Vaccinationist

כעת הצליחו החוקרים להראות לראשונה את המנגנון שבו פועלת התרופה בתא דם מודבק שלם. לשם כך השתמשו במיקרוסקופ שפועל על קרני רנטגן. לקרניים הללו יש יכולת חדירה גבוהה, כך שאפשר להשתמש במיקרוסקופ הזה לדימות של תאים שלמים מוקפאים בלי צורך בייבוש, קיבוע או חיתוך שלהם. בנוסף, הם השתמשו בברומוקווין, שהיא מולקולה של קווינולין שמכילה אטום של ברום ופועלת על הטפיל באותה צורה, אבל קל יותר לזהותה במיקרוסקופ. כך יכלו לאמוד את הכמויות בדיוק רב.

החוקרים, מאוניברסיטת קופנהגן בדנמרק בשיתוף עם פרופ' לסלי לייזרוביץ' ממכון ויצמן למדע, טיפלו באמצעות ברומוקווין בתאי דם אדומים נגועים בפלסמודיום, והצליחו לראות את הברום מצטבר באברון של הטפיל שבו הוא מפרק את ההמוגלובין. כשכימתו את היחס בין מספר מולקולות הברומוקווין לבין כמות ההמוזואין, הם הסיקו שהתרופה נקשרת לכעשרה אחוזים מההמוזואין. מודל חישובי הראה לבסוף כי די בכך כדי להפריע להתגבשות, ולהוביל להצטברות של הִים חופשי ורעיל בתא הטפיל. 

ממצאי המחקר והשיטות שבהן השתמשו החוקרים יכולים לסייע לנו להבין גם את מנגנוני הפעולה של תרופות נוספות למלריה, וכך לתרום לזיהוי מטרות טובות יותר ולעיצוב תרופות יעילות יותר נגד הטפיל.