שימוש חדש במערכת קריספר, שעיכב יצירת חלבון במקום לחתוך את הגן, הצליח לשפר את מצבם הבריאותי של עכברים בוגרים שסבלו מעודפי שומן ניכרים

השמנת יתר חולנית היא בעיה בריאותית חמורה שמשפיעה על כחצי מיליארד בני אדם במדינות המפותחות. הגורמים לה כוללים שילוב של מרכיבים גנטיים לצד מרכיבים התנהגותיים כמו תזונה לא מאוזנת וחוסר פעילות גופנית. השמנת יתר טומנת בחובה סכנות רבות לבריאות, ביניהן מחלות לב וכלי דם, שבץ, סוכרת מסוג 2 וסרטן.

השמנת יתר נגרמת כשאנחנו צורכים קלוריות רבות יותר מהקלוריות שאנחנו מוציאים. את העודף הגוף שומר כשומן – מולקולות עתירות אנרגיה שנשמרות ברקמות השומן ברחבי הגוף, בתאים בשם אדיפוציטים. התאים הללו מפרישים הורמונים וחלבונים מעודדי דלקת (ציטוקינים), וכך ככל הנראה מגבירים את הסיכון ללקות במחלות מסוימות.

הגישות הטיפוליות כלפי השמנת יתר כוללות הקפדה על תזונה מאוזנת ופעילות גופנית, שימוש בתרופות מדכאות תיאבון ואפילו הליכים ניתוחיים כמו קיצור קיבה. ייתכן שבשנים הבאות תצטרף אליהן גישה חדשה: מחקר שהתפרסם לאחרונה מציע לטפל בהשמנת יתר באמצעות עריכת גֵנים.

המחקר, שנעשה בדרום קוריאה, התמקד בחלבון שפעיל באדיפוציטים בשם Fabp4. חלבונים ממשפחה זו מעורבים בשינוע של חומצות שומן לאדיפוציטים ובספיגתן. Fabp4 הוא החלבון הנפוץ ביותר באדיפוציטים ואף על פי שתפקודו הביולוגי המדויק אינו ידוע עדיין, נמצא קשר בינו לבין התפתחות של סוכרת מסוג 2, דלקות ותהליכי חילוף חומרים הקשורים לשומן אצל עכברים. מחיקת הגֵן שאחראי על ייצור החלבון הזה בעכברים משבש את היכולת של אדיפוציטים לאחסן שומן ומגן מפני התפתחות של סוכרת מסוג 2 וטרשת עורקים.

עד כה, המחקרים על Fabp4 התמקדו בחיות מודל, כגון עכברים, שהונדסו גנטית כך שיוולדו כבר ללא הגן לחלבון זה. הפעם המטרה הייתה אחרת: לשנות גֵנים של עכברים בוגרים הסובלים מהשמנת יתר, באמצעות מערכת קריספר (CRISPR), במטרה להוריד את כמות החלבון באדיפוציטים שלהם.

קריספר היא מערכת שמאפשרת לשנות גנים בקלות וביעילות, ובשנים האחרונות היא הפכה לחוד החנית בחקר ריפוי גני של מגוון מחלות.היא כוללת חלבון בשם Cas9 שחותך רצף מסוים של DNA, ובכך מונע את יצירת החלבון שהרצף הזה מכיל את ההוראות ליצירתו. הפעם, החוקרים השתמשו במערכת קריספר ייחודית המכונה dCas9, המבוססת על חלבון Cas9 שאינו פעיל ולפיכך אינו מסוגל לחתוך את הרצף אליו הוא מכוון.  במקום, dCas9 מפריע לשעתוק של הגן לחלבון שאליו הוא מקודד, ובכך מוריד את כמות החלבון שמיוצרת בתא. 

בלי חיתוך, עם ירידה במשקל

לגישה זו מספר יתרונות על פני השימוש בקריספר בצורתו המקובלת - למשל, מאחר ואין חיתוך של גן המטרה יש פחות סיכוי לתופעות לוואי הנובעות מחיתוך באתרים שגויים, תופעה שתועדה בעבר עבור מערכות קריספר רגילות. החוקרים החליטו לנסות ליישם את השימוש ב-dCas9 כנגד  הגן האחראי ליצירת Fabp4. 

מערכת הקריספר זקוקה למנגנון שיכניס אותה אל תוך תאי המטרה, שם היא יכולה לפעול. במקרה זה החוקרים הצמידו למערכת פפטיד קצר – רצף של חומצות אמינו, שהן אבני הבניין של חלבונים. כדי לכוון את מערכת הקריספר לתאי השומן בלבד השתמשו בפפטיד שמזהה קולטן שקיים על גבי כלי דם של רקמת שומן.

ראשית מצאו החוקרים שמערכת הקריספר החדשה אכן מילאה את משימתה, והפחיתה את כמות החלבון בכ-60 אחוז בתאי אדיפוציטים שגודלו בתרבית רקמה, לעומת תאים לא מטופלים. כשבדקו לאחר מכן את היכולת של המערכת להגיע לתאי מטרה בגוף החי של עכברים, מצאו שהוא אכן הצטבר בעיקר ברקמת שומן. עם זאת אפשר היה למצוא אותו גם באיברים אחרים, בעיקר בכבד.

לבסוף בחנו החוקרים את היכולת של המערכת לעכב את ייצור החלבון Fabp4 בגוף העכברים ולבלום את השמנת היתר החולנית אצלם. בתחילה נתנו החוקרים לעכברים תזונה עתירת שומן, ותוך 14 שבועות הם פיתחו משקל עודף ותופעות שמזכירות סוכרת מסוג 2 אצל בני אדם. לאחר מכן הזריקו להם את המערכת פעמיים בשבוע במשך שישה שבועות.

החוקרים עקבו אחרי משקלם של העכברים ואחר מדדים נוספים, ומצאו כי הטיפול הגני הוביל לירידה של כ-20 אחוזים במשקל העכברים המטופלים, בלי שחל כל שינוי בכמות המזון שהם צרכו. בנוסף, רמת הסוכר בדמם ירדה משמעותית, חל שיפור ברמת התנגודת לאינסולין, שמצביעה על סוכרת מסוג 2, ונמצאה ירידה משמעותית ברמות של חומצות שומן וציטוקינים מעודדי דלקת בדמם של העכברים המטופלים.

המחקר ממחיש את הפוטנציאל שיש להשתקה גנטית באמצעות קריספר לטיפול במחלות, ואת היכולת להיעזר בפפטידים כדי לכוון את המערכת ליעד הנכון. עם זאת, הדרך לשימוש בבני אדם עוד ארוכה. ראשית יש לוודא שהטיפול לא משפיע על תאים אחרים ויוצר כך תופעות לוואי, שכן Fabp4 פועל ברמה מסוימת גם בתאים נוספים, כמו המקרופאגים של מערכת החיסון.

בנוסף, יש לבחון את משך ההשפעה של השתקת Fabp4 באדיפוציטים בעקבות הטיפול, וכן לוודא כי אין השפעות ארוכות טווח על תפקוד האדיפוציטים. חשוב לא פחות לבדוק שלא מתפתחת תגובה חיסונית נגד הפפטיד, שתמנע את האפשרות של הזרקות חוזרות. עד שיוכח כי הטיפול בטוח ויעיל לבני אדם, נראה כי הדרך הטובה ביותר להילחם בנזקי השמנת יתר חולנית היא עדיין להקפיד על אורח חיים בריא ותזונה מאוזנת.