צעד נוסף לעבר רפואה מותאמת אישית: חוקרים מיפו את פעילות הגֵנים בתאים במאות רקמות סרטניות, במטרה לזהות סמנים שיאפשרו להתאים תרופה ספציפית לגידול

מטרתה של רפואה מותאמת אישית היא להתאים טיפול רפואי לכל מטופל על בסיס המאפיינים הגנטיים והמולקולריים שלו, מכיוון שכל חולה מגיב אחרת לטיפולים הסטנדרטיים – למשל תרופה כימותרפית מסוימת לחולים בסוג מסוים של סרטן. כדי להשיג רפואה מותאמת אישית יש צורך לגלות ולפתח סמנים ביולוגיים שיעזרו לחזות מה יהיה הטיפול היעיל ביותר לחולה מסוים.

נכון להיום, השיטה הנפוצה ביותר למציאת סמנים ביולוגים המעידים על הרגישות של גידול סרטני לתרופה מסוימת, היא איתור של שינויים נקודתיים (מוטציות) בגֵנים מסוימים בתאי הגידול הסרטני. שיטה נפוצה נוספת היא לעקוב אחרי הדפוסים שבהם גֵנים מסוימים באים לידי ביטוי בגידול.

היכולת לזהות סמנים ביולוגיים יעילים ומדויקים, באיכות גבוהה ובתנאים מגוונים – כמו סוג הסרטן והרקמה או השילוב שלו עם מחלות רקע, מציבה בפני הרופאים והמדענים אתגר מיוחד. אחרי הכול, הסמנים הביולוגיים בתא מסוג אחד, למשל תא ריאה, אינם אותם סמנים שיופיעו בתא מסוג אחר, כמו למשל תא עור, והם מושפעים גם מהגֵנים הסמוכים להם.

מחקר משנת 2016 ניתח כ-5,000 מוטציות ב-21 סוגי גידולים סרטניים, וחשף 219 גֵנים שעוברים מוטציה בסוגים רבים של סרטן ו-224 גֵנים מסוימים שהגרסה הפגומה שלהם מאפיינת רק סוג סרטן אחד, או סוגים מעטים. למשל הגֵן הסרטני P53 יכול לגרום לרוב סוגי הסרטן, ואילו BRCA1 הוא גֵן סרטני ספציפי שמעלה בכ-80 אחוז את הסיכון לסרטן השד או לסרטן השחלות. יתרה מכך, רק סמנים ביולוגיים מעטים שנמצאו בשיטות כאלה שיפרו את התחזיות לבחירת טיפול מותאם אישית בהשוואה למדדים הקליניים והפתולוגיים המסורתיים.

צילום מיקרוסקופי צבוע של גידול סרטני (בכתום) ברקמת השד | מקור: STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY
צילום מיקרוסקופי צבוע של גידול סרטני (בכתום) ברקמת השד | מקור: STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

מגֵנים למסלולים תאיים

במחקר שהתפרסם בכתב העת Nature Communications, חוקרים בהובלת רביד שטראוסמן ממכון ויצמן למדע וגדי גץ ממכון ברוד בארצות הברית פיתחו שיטה יעילה יותר לזיהוי סמנים ביולוגיים שמאפשרים להתאים טיפול רפואי אישי מדויק יותר לחולי סרטן. בשיטה זו לא מחפשים שינויים בגֵנים בודדים, אלא תרים אחרי אירועים רחבים יותר המופעלים דרך מסלולים תאיים. אירועים כאלה כוללים סדרה של יחסי גומלין בין מולקולות התא ואותות שעוברים בתאי הגידול ומובילים לבנייה או לפירוק של תוצרים מסוימים או לשינויים בפעילות של גֵנים מסוימים.

ההתפתחויות הטכנולוגיות הרבות בתחום הגנטיקה בשנים האחרונות הביאו ליצירת מאגרי נתונים רבים הכוללים מידע על גֵנים החיוניים להתפתחות גידולים ברקמות סרטניות. באמצעות המאגרים האלה חיפשו החוקרים סמנים ביולוגיים במסלולים התאיים שינבאו את תגובתם של סוגים שונים של גידולים לתרופות. הם השתמשו בכלי חישובי שבאמצעותו העניקו ציון המשקף את רמת פעילותם של מעל אלף מסלולים תאיים, ב-460 תאי סרטן מעשרה סוגים.

דוגמה למסלול תאי | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY
קישור של חומר לחלבון מחוץ לתא, משנה את מבנהו הפנימי ומשחרר חומרים המעבירים מידע בתוך התא. דוגמה למסלול תאי | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

ממסלול תאי לטיפול רפואי אישי

בשלב הבא השתמשו החוקרים בציונים הללו כדי להעריך את רגישות הגידולים הסרטניים ל-481 תרופות אנטי-סרטניות. כך הצליחו לנבא את היעילות של 31 תרופות בעיכוב ההתפתחות של גידולים סרטניים ספציפיים. למשל שני מסלולים תאיים ניבאו בהצלחה את הרגישות של חולי סרטן העור מלנומה עם מוטציה בגֵן BRAF לתרופה מסוימת. רמת הפעילות של שני המסלולים הייתה גבוהה והראתה התאמה גבוהה לנוכחות המוטציה בגֵן הזה.

על ידי ניתוח רמת הפעילות של המסלולים התאיים הצליחו החוקרים לגלות גם 15 גֵנים חדשים המעורבים בהתפתחות גידולים סרטניים. הגֵנים האלה יכולים לשמש סמנים ביולוגיים ספציפיים חדשים לסוגי סרטן מסוימים, שיסייעו לנבא את תגובתם לתרופות אלה ואחרות. בנוסף, הם יכולים לשמש גם כמטרות לטיפולים רפואיים חדשים שיתמקדו בפגיעה בהם.

ידוע לדוגמה כי כ-70 אחוז מהנשים שיש להן מוטציה בגֵן BRCA יפתחו סרטן שד. החוקרים גילו כי במסלול התאי שבו הגֵן הזה פועל מעורב גם הגֵן MAD2L1, שהקשר שלו לסרטן השד לא היה ידוע עד כה. הממצא חושף קשר פוטנציאלי בין המוטציות בשני הגֵנים ומצביע על הפוטנציאל של MAD2L1 כמטרה טיפולית אפשרית ומותאמת אישית עבור חלק מחולות סרטן השד.

מכיוון שגילוי הסמנים הביולוגיים החדשים מבוסס על מסלולים תאיים הכוללים יותר מגֵן אחד, גם הביטחון ביכולתנו לנבא את תגובת הגידול לתרופה עולה, ואיתו האפשרות לקבל החלטות טיפוליות מדויקות. סמנים כאלה יכולים לספק הנחיות לאילו מטופלים תתאים תרופה מסוימת. זיהוי גֵנים חדשים בסוגי רקמות רבים עשוי להניב גם מטרות טיפוליות חדשות.