חיידקים שמתרבים בתוך תאים סרטניים בגידולי מלנומה עוזרים כנראה להפעיל את מערכת החיסון נגד הגידול

מחקרים בעשור האחרון מגלים שלחיידקים החיים בגופנו (מיקרובּיוֹם) יש השפעה גדולה על בריאותנו. כבר שנים רבות ידוע שחיידקים חיים על עורנו, במערכת העיכול, בפה ובאף וכן בנרתיק, בשנים האחרונות התגלה שחיידקים נמצאים גם בתוך גידולים סרטניים, אך תרומתם – החיובית או השלילית – לגידול הסרטני עדיין לא ברורה דיה. בסרטן הלבלב, לדוגמה, התברר כי החיידקים עוזרים לגידול משום שהם מפרקים תרופות כימותרפיות. חיידקים שנמצאו בסרטן ריאות אצל מעשנים מסוגלים לפרק חומרים הנמצאים בעשן סיגריות.

חוקרים רבים מנסים לבדוק אם נוכחות החיידקים עשויה גם לעזור לגוף להילחם נגד הגידול הסרטני. צוות המחקר הנוכחי, בהובלת מדענים ממכון ויצמן למדע, מצא כי נוכחות החיידקים מפעילה ככל הנראה את תאי מערכת החיסון נגד הגידול. 

תאים בגוף מציגים בצידם החיצוני דגימות קצרות מהחלבונים שהם מייצרים, כמעין "תעודת זהות" שהם מראים לתאי מערכת החיסון. במהלך ההתפתחות של מערכת החיסון אצל עוברים ותינוקות, היא מנפה את תאי החיסון המזהים חלבונים "עצמיים" שתאי הגוף מייצרים באופן רגיל. כך, תאי מערכת החיסון שנותרו מזהים רק חלבונים זרים. כשתא הופך סרטני הוא עדיין מציג חלבונים "עצמיים" אבל הוא עשוי להציג גם דגימות מחלבונים שעברו מוטציות, כך שהם שונים מהחלבון ה"עצמי" הרגיל. כשתאי מערכת החיסון מזהים את חלבונים האלה הם משמידים את התא המציג אותם, וכך עוזרים להילחם בגידול. אולם בין הגידול למערכת החיסון מתפתח "מירוץ חימוש", כשהתאים הסרטניים מפרישים חלבונים שמדכאים את התגובה החיסונית נגדם. 

את המחקר החדש שפורסם בכתב העת Nature הובילו הדוקטורנטיות שלי קלאורה ועדי נגלר מקבוצת המחקר של ירדנה סמואלס ממכון ויצמן למדע, עם חוקרות וחוקרים מקבוצות המחקר של רביד שטראוסמן וערן סגל ממכון ויצמן, וג'ניפר וארגו מאוניברסיטת טקסס. החוקרות שאלו אם תאי הסרטן מציגים גם חלבונים  שמקורם בחיידקים הגדלים בתוכם, ואם כן – האם תאי מערכת החיסון מזהים את החלבונים האלה. 

ראשית, החוקרות זיהו בשיטות ריצוף גנטי 41 מיני חיידקים בתוך 17 דגימות של סרטן עור מסוג מֶלַנוֹמָה מתשעה חולים. בשלב הבא הן הפיקו מהדגימות את החלבונים בטכניקה מיוחדת שבה מקבלים רק את דגימות החלבונים הקצרים שהתאים מציגים בצד החיצוני עבור מערכת החיסון. הן זיהו 283 מקטעי חלבון שונים שהגיעו מהחיידקים בגידולים הסרטניים. צוות המחקר השקיע עבודה רבה בבדיקות נוספות של הגידולים עצמם ובניסויים בתרביות תאים, כדי להראות שהחיידקים אכן נמצאים בתוך תאי הסרטן, שמקור החלבונים  הוא אכן בחיידקים ושהחלבונים שזוהו בדגימות, באמת מוצגים לראווה בצד החיצוני של תאי הסרטן ולא הגיעו לדגימה מתוך התאים או החיידקים.

צילומים צבועים במיקרוסקופ אלקטרונים של תאי סרטן העור המכילים בתוכם חיידקים | צילום: מכון ויצמן למדע
התאים מציגים את חלבוני החיידקים שבתוכם. צילומים צבועים במיקרוסקופ אלקטרונים של תאי סרטן העור המכילים בתוכם חיידקים | צילום: מכון ויצמן למדע

ממצאים מעודדים

לבסוף, החוקרות שאלו אם תאי מערכת החיסון אכן מזהים את החלבונים האלה, ואם הזיהוי מניע אותם לפעול נגד התאים המציגים אותם. לשם כך, החוקרות החדירו את החלבונים הקצרים לתאים מהונדסים גנטית כך שיציגו את אותם באופן דומה לתאי המֶלַנוֹמָה מהגידולים שנבדקו. החוקרות השתמשו ב-36 חלבונים שזוהו בשניים מתוך 17 הגידולים, כל אחד מהם בתרבית נפרדת. את התאים המהונדסים הן גידלו בתרבית עם תאי TIL, תאי דם לבנים שמצליחים באופן טבעי לחדור לגידולים (Tumor Infiltrating Lymphocytes). בניסוי הן השתמשו בתאי TIL שבודדו מתוך הגידולים שהוצאו מהחולים. 

הדמיה מיקרוסקופית תלת ממדית של תא מלנומה (ורוד), המכיל חיידקים (טורקיז. בכחול - גרעין התא) | צילום: מכון ויצמן למדע
החיידקים עשויים לסייע למערכת החיסון. הדמיה מיקרוסקופית תלת ממדית של תא מלנומה (ורוד), המכיל חיידקים (טורקיז. בכחול - גרעין התא) | צילום: מכון ויצמן למדע

הן מצאו כי בתרבית של תאי TIL  עם התאים המהונדסים שמציגים שמונה חלבונים מסוימים של החיידקים מהגידול, תאי המערכת החיסון מופעלים. לעומת זאת, תאי ה-TIL לא הופעלו עם אף אחד מהחלבונים האחרים, או בתרבית עם התאים המהונדסים שאינם מציגים חלבונים. התוצאה מרמזת כי נוכחות החיידקים עשוייה לעזור בהפעלת תאי מערכת החיסון – אך מכיוון שהניסוי נעשה בתרבית עם תאים מהונדסים, עדיין אין ודאות שזה אכן קורה בפועל גם בתוך הגידול.

תוצאות המחקר מעידות שלחיידקים בגידול עשויה להיות תרומה לפעילות מערכת החיסון נגד התאים הסרטניים. החוקרות מקוות שאפשר יהיה לנצל תרומה זו לפיתוח טיפולים אימונותרפיים עתידיים – כאלה שיכוונו הפעלה של TIL בעזרת חלבונים של חיידקים הנמצאים בגידול. אולם דרוש עוד מחקר נרחב יותר – על מגוון גידולים בשלבים שונים, זיהוי החיידקים הנפוצים בהם והחלבונים שמציגים תאי הסרטן – כדי שיתאפשר פיתוח של טיפולים כאלה.