ההכרזות של חברות פייזר ומודרנה על הצלחת הניסויים בחיסוני ה-RNA החדשים מעוררות שאלות רבות: מהם חיסוני RNA? כיצד הם עובדים? מדוע צריך לשמור אותם בקירור עמוק? ומה ההבדל בין החיסונים של שתי החברות? כל התשובות

שתי חברות פרסמו לאחרונה הודעות על יעילות רבה של החיסון החדיש שפיתחו נגד מחלת COVID-19. גם חברת פייזר וגם חברת מודרנה דיווחו בהודעות לתקשורת על יעילות של כ-95 אחוזים של החיסונים שהן מפתחות, המבוססים על RNA שליח. מה הם החיסונים האלה, מה ההבדל בינם לחיסונים אחרים ומה הדמיון והשוני בין החיסונים של שתי החברות?

חיסון ה-RNA של חברת פייזר | צילום: Seda Servet, Shutterstock
יעילות מרשימה בניסויים הקליניים. חיסון ה-RNA של חברת פייזר | צילום: Seda Servet, Shutterstock

מה זה RNA שליח?

RNA שליח, או mRNA, זו מולקולה שמכילה הוראות לייצור חלבון. ה-DNA שנמצא בגרעיני התאים שלנו מכיל את ההוראות לייצור כל החלבונים בגוף. RNA שליח הוא העתק של מקטע DNA – גֵן – שמכיל הוראות לייצור חלבון מסוים. מבחינה כימית, DNA ו-RNA הן מולקולות דומות מאוד: שתיהן שרשראות ארוכות של ארבע יחידות הנקראות נוּקְלֵאוֹטִידִים. עם זאת, בגלל הבדלים כימיים מסוימים, למולקולות DNA עמידות גבוהה יותר לתנאי סביבה מאשר ל-RNA. כמו כן, ה-DNA נמצא בדרך כלל בצורה של שתי שרשראות ארוכות מלופפות זו סביב זו, מבנה הסליל הכפול המפורסם, לעומת RNA שלא נמצא במבנה כזה. למולקולות RNA יש סוגים רבים, ו-RNA שליח הוא רק אחד מהם.

באופן רגיל, ה-RNA השליח מועתק מה-DNA שבגרעין התא. לאחר שהוא יוצא מהגרעין הוא מגיע לבתי החרושת לחלבונים של התא, הריבוזומים, המייצרים את החלבון על פי המידע הגנטי ב-RNA השליח. מכל מולקולה של RNA מיוצרים עשרות או מאות עותקים של אותו החלבון. עם סיום תפקידו בתא – לפי הצורך של התא בחלבון המסוים הזה – מנגנונים שונים בתא מפרקים את ה-RNA השליח.

גם נגיפים מייצרים RNA שליח שמקודד הוראות לחלבוני הנגיף. הנגיפים חודרים לתאים מבחוץ, ומאלצים את התאים לייצר את החלבונים של הנגיף, לפי RNA שליח המיוצר מהחומר הגנטי הנגיפי. לעיתים ה-RNA השליח מיוצר בתוך גרעין התא, כמו במקרה של נגיפי שפעת, ולעיתים בציטופלזמה כמו במקרה של נגיפי קורונה.

הריבוזום (כחול) מתרגם mRNA (אפור-צהוב) לשרשרת חומצות אמינו (ירוק) המרכיבות את החלבון | איור: ANATOMIC GROOVE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
סוד החיים. הריבוזום (כחול) מתרגם mRNA (אפור-צהוב) לשרשרת חומצות אמינו (ירוק) המרכיבות את החלבון | איור: ANATOMIC GROOVE / SCIENCE PHOTO LIBRARY

 מהו חיסון RNA שליח?

החיסונים ה"קלאסיים" משתמשים בנגיפים מוחלשים או מומתים המוזרקים לבני אדם כדי לעורר תגובה חיסונית נגדם. הרעיון של חיסון RNA שליח הוא בכך שאין צורך להזריק נגיפים, או חלבונים של הנגיף. במקום זאת, מזריקים RNA שליח שמקודד לחלבון של הנגיף. ה-RNA השליח שמוזרק לגוף נכנס לתאים והתאים עצמם מייצרים את החלבון בכמויות גדולות, מציגים אותו לתאי מערכת החיסון ובכך מעוררים תגובה חיסונית. את פריצת הדרך לחיסוני RNA הובילו החוקרת קתלין קריקו (Karikó) ושותפה דרו וייסמן (Weissman). כבר בשנת 1990 פורסם שאפשר להזריק RNA שליח לעכברים, והתאים שלהם ייצרו את החלבון שה-RNA מקודד. אולם ה-RNA השליח בצורתו הרגילה מתפרק מהר בגוף, ובנוסף מפעיל מנגנוני הגנה תאיים שגורמים לדלקת מקומית – אך לא לתגובה חיסונית נגד החלבון המבוקש. בשנת 2005, ובמחקרים מאוחרים יותר, קריקו ו-וייסמן מצאו שאם מייצרים מולקולת RNA עם שינויים כימיים מסוימים, המנגנונים שגורמים לדלקת לא מופעלים, ה-RNA נשאר יציב לאורך זמן ומייצר את החלבון הרצוי בכמות מספיקה להפעלת תגובה חיסונית. במקביל, חוקרים שניסו בעכברים טיפול עם מולקולות RNA קצרות כנגד דלקת כבד נגיפית מסוג B הראו במחקר שפורסם בשנת 2005 שאפשר לעטוף מולקולות RNA בבועיות שומניות שמקלות על כניסת ה-RNA לתאים, שיטה שהותאמה בהמשך גם ל-RNA שליח.

 וייסמן (משמאל) וקריקו | צילומים: Krdobyns, ויקיפדיה, אונ' פנסילבניה
החלו לסלול את הדרך לחיסון RNA לפני 30 שנה. וייסמן (משמאל) וקריקו | צילומים: Krdobyns, ויקיפדיה, אונ' פנסילבניה

ומה הקשר לקורונה?

שני החיסונים למחלת COVID-19 – של פייזר ושל מודרנה – מכילים RNA שליח עם שינויים כימיים ועטוף בבועיות שומניות ששומרות עליו ועוזרות לו לחדור לתאים. החיסון של שתי החברות מכיל RNA שליח שמקודד לחלבון Spike של הנגיף SARS-CoV-2. חלבון זה – שנמצא על המעטפת של הנגיף – הוא החלבון שנקשר לקולטן על גבי תאי הגוף ומאפשר חדירה של הנגיף פנימה. תפקיד נוסף של החלבון הוא לגרום לאיחוי של קרומים (ממברנות) – קרום התא והקרום העוטף את הנגיף – אך הוא עלול לגרום גם לאיחוי של קרומי שני תאים סמוכים. שתי החברות הכניסו ל-RNA שלהן מוטציה שמייצבת את החלבון ומונעת ממנו לגרום לאיחוי קרומים, שכן איחוי קרומים של תאים סמוכים עלול לגרום למותם בטרם יספיקו לעורר את מערכת החיסון לחלבון של הנגיף, וגם לגרום לתהליך דלקתי.

חברת פייזר ערכה ניסויים גם עם RNA שליח אחר, שמקודד רק לחלק מחלבון ה-Spike (רק החלק שנקשר לקולטן), אך היו לו תופעות לוואי חמורות יותר מאשר לחיסון עבור החלבון השלם ולכן הוחלט לא להמשיך עם גרסה זו.

אז מה מזריקים ומה קורה ל-RNA לאחר ההזרקה?

החומר המוזרק מכיל כאמור את ה-RNA השליח. מודרנה מזריקים שתי מנות של 100 מיקרוגרם, פייזר מזריקים שתי מנות של 30 מיקרוגרם. ה-RNA עטוף במעטפת שומנית, שההרכב המדויק שלה שונה כנראה בין החברות אך מכיל אצל שתיהן כמה חומצות שומן, כולסטרול ופוליאתילן גליקול – חומר אינרטי שנמצא בתרופות רבות.

ההזרקה נעשית לשריר – שכן וייסמן הראה במחקר בעכברים שהתאים מייצרים חלבון במשך עשרה ימים, לעומת רק חמישה ימים בהזרקה לזרם הדם. לאחר ההזרקה, תאים באזור ההזרקה בולעים את ה-RNA השליח, הוא משתחרר בתוכם מהמעטפת השומנית והם מתחילים לתרגם אותו, כלומר לייצר את החלבון שהוא מקודד. חשוב לציין שה-RNA השליח לא יכול להכנס לגרעין התא ולא יכול לגרום למוטציות או שינויים גנטיים אחרים. ה-RNA השליח גם אינו הופך ל-DNA בתאים.

שימוש בחומר הגנטי של הנגי, לפיתוח חיסון | איור: Orpheus FX, SHutterstock
החיסון לא יכול לגרום לשינויים גנטיים בתאים. שימוש בחומר הגנטי של הנגי, לפיתוח חיסון | איור: Orpheus FX, Shutterstock

הפעלת מערכת החיסון

מכיוון שזו טכנולוגיה שעדיין בחיתוליה, לא ברור עדיין אילו תאים מקבלים את ה-RNA ומבטאים את החלבון. גם לא ברור כיצד החלבון מוצג לתאי מערכת החיסון, אולם מחקר מ-2016 מצא שחיסון RNA שליח מפעיל תאים של מערכת החיסון שנקראים TFH (תאי T עוזרים של הזקיק). תאים אלו הם תאים מסוג T, החשובים להפעלה של תאים מסוג B – התאים שמייצרים את הנוגדנים.

מחקר בעכברים, כמו גם המחקרים הקליניים של שלב 1 ו-2 של פייזר ומודרנה הראו שחיסוני ה-RNA גורמים לייצור של נוגדנים נגד חלבון ה-Spike שמסוגלים לנטרל את הנגיף. בנוסף, התוצאות של מודרנה מראות שיש הפעלה של תאי T עוזרים הנחוצים להתפתחות זיכרון חיסוני. מודרנה אף דאגה להרחיב את הניסוי כדי לבדוק מה קורה אצל אנשים מבוגרים. גם אצל מחוסנים מעל גיל 70 החיסון גרם לייצור של נוגדנים נגד החלבון של הנגיף. רמות הנוגדנים הגבוהות – אף יותר מאשר אצל מחלימים מקורונה – מרמזות על כך שהחיסון יקנה הגנה טובה לאורך זמן רב, אך יהיה אפשר לדעת כמה זמן רק בהמשך המחקר, בחודשים הבאים ובשנים הבאות.

מההודעות לתקשורת של שתי החברות, נראה שלחיסונים יש יעילות של 95 אחוזים. המשמעות של זה היא שמבין המשתתפים בניסוי שנדבקו בקורונה, כ-95 אחוזים היו בקבוצת הביקורת וקיבלו חיסון דמה, לא את החיסון האמיתי, ואילו רק חמישה אחוזים מהחולים היו בקבוצה שקיבלה את החיסון. נכון לעכשיו נראה שהחיסונים עובדים.

 נצמד לקולטן של התא (כחול) | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY
מטרה משותפת. חלבון הספייק של נגיף קורונה (באדום), נצמד לקולטן של התא (כחול) | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY 

ייצור ושינוע

היתרון הגדול של חיסון RNA הוא שלא צריך לגדל נגיפים – תהליך מורכב, יקר ומסוכן – כדי לייצר את החיסון. את ה-RNA מייצרים במבחנה בשיטות ביוכימיות. כל מה שצריך הוא תבנית DNA עם הגן הרצוי, תמיסת נוקלאוטידים מתאימים ואנזים שמייצר העתקי RNA מתבנית ה-DNA. האנזים שהחברות משתמשות בו הוא אנזים שמוכר כבר מאמצע המאה שעברה ומקורו בנגיף שמדביק חיידקים – בקטריופאג' T7. לאחר ייצור ה-RNA, קל לנקות אותו מחומרים אחרים בתמיסה, לעומת תהליכי ניקוי מורכבים יותר של חיסונים המבוססים על נגיפים מוחלשים, מומתים או מהונדסים. לבסוף, ה-RNA מעורבב עם תמיסת החומרים שיוצרים את המעטפת סביבו. מסיבות אלה, תהליך הפיתוח של החיסון הזה קצר יותר מתהליכי הפיתוח של חיסונים אחרים.

יתרון נוסף הוא בקלות של שינוי החיסון במקרה הצורך, אם למשל הנגיף יעבור מוטציה שתתגבר על החיסון הקיים. כל מה שצריך הוא להכניס את המוטציה בתבנית ה-DNA שממנה מייצרים את עותקי ה-RNA, ושאר תהליך הייצור נמשך כרגיל.

אחד החסרונות של החיסון שעלו כעת בתקשורת הוא הצורך לשנע ולשמור את החיסון בהקפאה עמוקה, זאת מכיוון שמולקולות RNA רגישות ועלולות להתפרק בקלות יחסית. בטמפרטורה נמוכה, תהליכים כימיים מתרחשים לאט ולכן יש סכנה פחותה להתפרקות ה-RNA. החיסון של פייזר דורש טמפרטורה של מינוס 70 מעלות צלזיוס ופייזר הודיעה שהיא פיתחה אריזות מיוחדות שמאפשרות שמירה על טמפרטורה זו למשך 15 ימים, אם מקפידים למלא אותן בקרח יבש. האריזות אמורות להכיל גם מדחום ו-GPS שיאפשר ניטור מרחוק של כל אריזה.

מודרנה, לעומת זאת, הודיעה שניתן לשמור את החיסון שלה בתנאי הקפאה רגילה (מינוס 20 מעלות צלזיוס – קרוב לטמפרטורה של מקפיא ביתי) למשך חצי שנה לפחות, בקירור רגיל (8-4 מעלות) למשך 30 ימים, ובטמפרטורת החדר למשך 12 שעות.

לא ברור מה הסיבה להבדלים האלה בין החיסונים של שתי החברות. סביר להניח שההבדל נעוץ בשינויים הכימיים של ה-RNA, ובעיקר במעטפת השומנית ששומרת על ה-RNA – אך החברות לא מפרטות בדיוק את ההרכב. עם זאת, חוקרים של הצבא הסיני שפיתחו חיסון RNA אחר לקורונה – עם הרכב מעטפת שומנית שונה מזה של מודרנה, כך נראה – מצאו שהחיסון לא נפגם גם אם נשמר בטמפרטורת החדר למשך שבוע, ומראה ירידה של 13 אחוז בלבד ביעילותו אם נשמר בטמפרטורה של 37 מעלות צלזיוס למשך שבוע. יתכן שפייזר ומודרנה פשוט נוהגות בזהירות יתר עם החיסונים – אך אי אפשר לדעת אם הן לא יפרסמו את הסיבות להבדלים.

החיסון של מודרנה בקרח | צילום: Giovanni Cancemi, Shutterstock
מחזיק מעמד חצי שנה במקפיא ביתי, לפי נתוני היצרן. החיסון של מודרנה בקרח | צילום: Giovanni Cancemi, Shutterstock

 השורה התחתונה

שתי החברות פיתחו חיסונים המבוססים על טכנולוגיה חדשה – חיסוני RNA שליח. טכנולוגיה זו מאפשרת פיתוח מהיר של החיסון, וכל הממצאים עד כה מראים שהחיסון הוא בטוח ויעיל. שתי החברות מבטיחות לייצר עשרות מיליוני מנות חיסון עד סוף שנת 2020, וכחצי מיליארד עד מיליארד וחצי מנות במהלך שנת 2021.

שתי שאלות גדולות עדיין נותרו פתוחות: האם החיסון מגן מהדבקה בנגיף, או רק מונע התפתחות של מחלה עם תסמינים? ולכמה זמן החיסון מקנה הגנה? את התשובות לשתיהן נגלה, כנראה, בעתיד.

איך עובד חיסון ה-mRNA? איירה: נעה כ"ץ
איך עובד חיסון ה-mRNA? איירה: נעה כ"ץ
מקור: sargsyanz Zavén Sargsyan@