החיסונים של מודרנה ופייזר הם חיסוני ה-mRNA הראשונים שיצאו לשוק בהיקף רחב, אבל ניסויים קליניים בטכנולוגיה מבוצעים כבר שני עשורים, בלי בעיות בטיחות

אחת הטענות השכיחות שנשמעות נגד חיסוני הקורונה של החברות מודרנה ופייזר היא שמדובר ב"טכנולוגיה חיסונית חדשה, שמעולם לא נוסתה לפני כן על בני אדם". אך לטענה הזאת אין בסיס במציאות. טכנולוגיית החיסון באמצעות RNA שליח (mRNA) נמצאת בשימוש כבר כמה וכמה שנים בפיתוח חיסונים נגד גידולים סרטניים ומחלות מדבקות. במהלך הפיתוח חוסנו לא מעט בני אדם בניסויים שהוכתרו בהצלחה. בחלק מהמקרים הפיתוח נעצר בשלב הזה, משום שהטיפול לא היה יעיל מספיק, או משיקולי כדאיות כלכלית. בעיות בטיחות לא נמצאו עד כה בניסויים שבדקו את הטכנולוגיה הזאת.

חיסוני mRNA לקורונה | צילום: Elzbieta Krzysztof, Shutterstock
ידע רב שנצבר בשני העשורים האחרונים בא לידי ביטוי בפיתוח חיסון בזמן המגפה. חיסוני mRNA לקורונה | צילום: Elzbieta Krzysztof, Shutterstock

איך זה עובד?

כדי לפתח חיסון mRNA צריך בשלב הראשון לבחון היטב את הגורם שנגדו רוצים לחסן – למשל נגיף, חיידק או תא ממאיר, ולזהות בו אַנְטִיגֵן, כלומר מאפיין מובהק שלו שיאפשר למערכת החיסון לזהותו. במקרה של נגיף הקורונה SARS-CoV-2, מחולל המגפה הנוכחית, האנטיגן שנבחר הוא חלבון ה-Spike, הזיז שבולט ממעטפת הנגיף ומעניק לו את המראה דמוי הכתר שנתן לנגיף את שמו. בגידולים סרטניים האנטיגן יהיה חלבון מסוים שמיוצר בתאי הגידול הרבה יותר מאשר בתאים בריאים.

מולקולות mRNA הן העתק של מקטע מסוים מה-DNA, הכולל את ההוראות לייצור חלבון מסוים. אחרי שבחרנו אנטיגן מסוים לחיסון, חוקרים את הרכב החלבון שלו, ומייצרים במעבדה את ה-mRNA עם הקוד לייצור עותקים של האנטיגן הזה. כשמזריקים את ה-mRNA לתא, התא עצמו מייצר את האנטיגן בלבד, בלי הנגיף המזיק, או כל מחולל מחלה אחר שהיה מחובר אליו במקור. כשמערכת החיסון תפגוש את האנטיגן היא תלמד לזהות אותו, לזכור אותו ולהילחם בו, בלי שיוכל לגרום נזק של ממש. בעתיד, כשהאדם המחוסן יידבק במחולל המחלה האמיתי, מערכת החיסון שלו תשמיד את האנטיגן ללא היסוס, ואיתו את מחולל המחלה, שכן היא אומנה כבר לזהות אותו כפולש.

מולקולת ה-RNA שליח היא מולקולה שבירה ועדינה מאוד כשהיא "עירומה", לכן נחוצה טכניקה שתאפשר להכניס אותה לגוף ולשמור אותה שלמה לזמן הדרוש לה כדי להיכנס לתאים בגופנו. בדרך כלל עוטפים אותה לשם כך בבועה שומנית. את הבועיות האלה מזריקים למחוסנים, והן חודרות לתוך תאים שלהם. בחיסון הקורונה אלו תאי השריר בזרוע העליונה.

mRNA בבועיות שומן | איור: LAGUNA DESIGN / SCIENCE PHOTO LIBRARY
דרושות טכנולוגיות שימנעו פירוק מוקדם מדי של המולקולה. mRNA בבועיות שומן | איור: LAGUNA DESIGN / SCIENCE PHOTO LIBRARY

המולקולות המוזרקות לא נכנסות לתוך גרעין התא, כך שהן לא באות כלל במגע עם ה-DNA של מקבלי החיסון. הן נשארת בנוזל שמחוץ לגרעין התא (הציטופלזמה), שם נמצאים גם הריבוזומים – מכונות התרגום שלוקחות הוראות mRNA ומייצרות לפיהן חלבונים. כשנגיפים חודרים לתא, הם "חוטפים" את המנגנון הזה ומשתמשים בריבוזומים של התא לייצור החלבונים שלהם.

הפעם מי שחוטף את הריבוזום הוא ה-mRNA שבחיסון. הריבוזום מייצר את האנטיגן בהתאם להוראות שקיבל מה-mRNA – במקרה שלנו חלבון ה-Spike. מנגנון נוסף בתא לוקח את החלבון החדש שהריבוזום ייצר, ומציג אותו בצד החיצוני של התא. בינתיים מולקולת ה-mRNA, שהיא כאמור שבירה ועדינה במיוחד, מתפרקת עם תום השימוש בה.

בשלב האחרון, מערכת החיסון מבחינה בחלבון הזר המוצג מחוץ לתא, נכנסת לפעילות ולומדת להילחם בו. במשך כמה ימים היא מייצרת עוד כלים, מתמחה ומשתכללת בלוחמה נגדו. לבסוף היא חוזרת למצב "ביטחון שוטף" ומחזירה את הכוחות הלוחמים לבסיסם. ביניהם יהיו תאי זיכרון ששומרים מידע על האנטיגן החדש שזוהה. בפעם הבאה שמערכת החיסון תזהה את האנטיגן הזה,  תאי הזיכרון ישמשו לייצור מהיר של נוגדנים יעילים נגדו.

התיאור שהצגנו כאן כללי מאוד. יש חיסונים עם RNA שליח שאינו משתכפל ואחרים שבהם הוא משתכפל. יש חיסונים שבהם ה-mRNA מוכנס לגוף ומחפש שם תאים "להדביק", ולעומתם כאלה שבהם מחדירים אותו לתאים שנלקחו מהמחוסן (תאים דנדריטיים) ואז מחזירים אותם לגוף. גם שיטות ההגנה על המולקולות העדינות רבות ומגוונות. אבל המנגנון הבסיסי של כולם דומה, ומשותף לחיסונים האימונותרפיים ולכל חיסוני ה-mRNA שעברו בהצלחה ניסויים, כולל החיסון לקורונה: חומר גנטי משמש לייצור אנטיגן, והאנטיגן מוצג למערכת החיסון.

 חיסון קורונה | צילום: BaLL LunLa, Shutterstock
הגוף לומד לזהות את האנטיגן בלי להיחשף לנגיף עצמו. חיסון קורונה | צילום: BaLL LunLa, Shutterstock

חיסוני mRNA? ברבים?

החיסונים נגד נגיף הקורונה רחוקים מלהיות חיסוני ה-mRNA היחידים שפותחו ונוסו על בני אדם. הם פשוט היחידים שהושקעו בהם המשאבים הדרושים להשלמת השלב השלישי המורכב והיקר של הניסויים הקליניים. בין השאר פותחו בעשור האחרון חיסוני mRNA נגד כלבת, שפעת, זיקה, CMV ועוד.

חברת מודרנה, לדוגמה, עצרה ב-2019 את פיתוח החיסון נגד שני זנים של נגיפי שפעת אחרי השלב הראשון של הניסויים הקליניים, מאחר שלא הייתה ברורה הכדאיות הכלכלית שלהם עקב ההשתנות המהירה של הנגיף ואחוזי ההתחסנות המוגבלים. לא נרשמו תופעות לוואי מיוחדות אצל המשתתפים. שני ניסויים בחיסוני mRNA נגד נגיף HIV, הגורם לאיידס, השלימו גם את השלב השני בשנת 2011 ובשנת 2012, ושניים נוספים השלימו את השלב הזה בשנת 2016, אחד של חברת ארגוס ואחד של בית החולים המרכזי של מסצ'וסטס (MGH). גם בהם לא היו בעיות בטיחות או תופעות לוואי חריגות. פיתוחם נעצר משום שהם לא הצליחו לעורר תגובה חזקה מספיק של מערכת החיסון. HIV הוא נגיף חמקמק, שכבר קרוב ל-40 שנה לא מצליחים לייצר לו חיסון יעיל.

מבט על תאריכי התכנון והביצוע בדף הניסוי של שלב 1 בחיסון שמפתחת חברת מודרנה נגד נגיף זיקה, מאפשר גם להבין איך ייתכן שחיסון הקורונה פותח בתוך שנה בשעה שהעבודה על חיסונים רגילים נמשכת קרוב לעשר שנים. פיתוח החיסון נדון במשך שנים לפני שהניסוי החל לבסוף בשנת 2016. הניסוי עצמו הסתיים כעבור 13 חודשים. נכון לשנת 2019, ממצאיו לא פורסמו עדיין. העיכוב הזה נוגע לניסוי הפשוט יחסית של שלב 1, שנעשה על 90 נבדקים, לא על 40 אלף. המצב הזה משקף את התהליך בפיתוח של חיסונים רבים, בימי שגרה, כשאין מגפה. תהליכים כמו המתנה למימון, שקילת צעדים, גיוס משתתפים וכדומה אורכים זמן רב. בנוסף, נגיף זיקה נפוץ בעיקר במדינות משווניות ואינו בעיה ראויה לציון בעולם המפותח. לכן גם התעדוף שלו נמוך.

דף המידע על ניסוי שלב 1 של מודרנה בחיסון mRNA לנגיף זיקה | הספרייה הלאומית לרפואה בארצות הברית
דף המידע על ניסוי שלב 1 של מודרנה בחיסון mRNA לנגיף זיקה | הספרייה הלאומית לרפואה בארצות הברית

חיסוני mRNA נגד סרטן

כבר לא מעט שנים בודקים את השימוש ב-mRNA לטיפולים אימונותרפיים בסרטן, כלומר טיפולים שמטרתם לגייס את משאבי מערכת החיסון של החולה למלחמה בגידולים. כבר בשנת 2008, לדוגמה, פורסמו ממצאי שלב 1 ו-2 של הניסויים הקליניים בחיסוני mRNA לטיפול בחולים בסרטן העור מלנומה. בשנת 2019 פורסמו נתוני שלב 1 ו-2 בחיסון דומה נגד סרטן ריאות.

חיסונים אימונותרפיים רבים נוספים נמצאים בשלבי ניסוי ואישור שונים. לפני שלוש שנים פורסם בכתב העת Nature מאמר שסיכם את הידוע עד אז על חיסוני mRNA. אחד ממחבריו היה דרו וייסמן (Weissman), שעבודתו פורצת הדרך עם קתלין קאריקו (Karikó) על טכנולוגיית חיסוני ה-mRNA סימנה את שניהם כמועמדים מבטיחים לפרס נובל. על פי המאמר, לא פחות מ-38 חיסוני mRNA לאימונותרפיה נגד סרטן החלו בניסויים קליניים עד מאי 2017. מאז נוספו לרשימה עוד טיפולים אימונותרפיים רבים המבוססים על mRNA. 

פוטנציאל לפרס נובל ברפואה. חיסון mRNA | איור: LAGUNA DESIGN / SCIENCE PHOTO LIBRARY
פוטנציאל לפרס נובל ברפואה. חיסון mRNA | איור: LAGUNA DESIGN / SCIENCE PHOTO LIBRARY

בטיחות

באותו מאמר סקירה ב-Nature הוסבר גם מדוע הבטיחות של חיסוני ה-mRNA כנראה גבוהה במיוחד לעומת חיסונים שמרניים יותר. הכותבים ציינו כי היתרון הראשון שלהם הוא שהם אינם מכילים כל גורם מחלה – לא נגיף מוחלש, לא מומת וגם לא נגיף בלתי מזיק שהונדס כך שיציג את החלבון של גורם המחלה האמיתי. הם מכילים רק הוראות לייצור אנטיגן יחיד. בנוסף, אין סכנה שיהיו בהם רעלנים, מכיוון שאין צורך להחליש או להמית נשא מחלה כלשהו בשום שלב. לבסוף תהליך הייצור של מנות החיסון קצר, לכן הסיכון קטן יחסית לזיהום שלהן בידי גורם חיצוני.

עוד לפני שהחלו מבצעי החיסונים העולמיים נגד הקורורנה, כבר נפוצו באינטרנט וברשתות החברתיות שמועות וטענות רבות על בעיות בטיחות משוערות מחיסוני הקורונה, ומטכנולוגיית ה-mRNA בכלל. מומחים בתחום האימונולוגיה ניתחו כבר מדוע אין כל בסיס לטענות  שהחיסון עלול כביכול לגרום למחלות אוטואימוניות או להשפיע על הפוריות

רופאים מומחים עונים על שאלות נפוצות בנוגע לחיסוני קורונה:

חיסוני mRNA נחקרו רבות בשני העשורים האחרונים. עד להתגייסות של העולם כולו למאבק בקורונה לא הוקדשו המשאבים הדרושים כדי להשלים את אישורם להפצה, אבל לא יהיה נכון להגיד שהטכנולוגיה חדשה, שהיא לא נוסתה עד כה על בני אדם או שלא נוסתה בחיסונים.

כבר קרוב לעשרים שנה משתמשים בטכנולוגיה הזאת כדי להפעיל את מערכת החיסון נגד תאים סרטניים, וקרוב לעשר שנים נעשים ניסויים בבני אדם על חיסונים שמבוססים עליה. עד כה נמצא שהטכנולוגיה בטוחה אף יותר משיטות החיסון הוותיקות. כעת, עקב מצב החירום שיצרה מגפת הקורונה הואץ פיתוח החיסונים, בזכות קיצור שלבי המימון והבירוקרטיה, אבל בלי לוותר כהוא זה על הדרישות המדעיות והרפואיות, ובשקיפות חסרת תקדים.

המגפה המשתוללת האיצה מאוד גם את הניסוי עצמו, מאחר שקצב ההדבקה הגבוה הבטיח שמספיק ממשתתפי הניסויים הקליניים ייחשפו לנגיף תוך זמן קצר. בניסוי של חברת פייזר נדבקו 162 מחברי קבוצת הביקורת לעומת שמונה בלבד ממקבלי החיסון האמיתי; בניסוי המקביל של מודרנה חלו 185 אנשים בקבוצת הביקורת לעומת 11 בלבד בקבוצת מקבלי החיסון. אם המחלה לא היתה נפוצה כל כך באוכלוסייה היה עלינו להמתין זמן רב עד שיצטברו מספיק נדבקים כדי שייווצר הבדל בעל תוקף סטטיסטי בין המתחסנים למקבלי חיסון הדמה (פלצבו).

בין אנשי המקצוע יש הסכמה גורפת: אין שום מקום להשוואה בין הסיכונים המשוערים שעלולים להיות לחיסון לבין הסיכון הוודאי, הידוע והממשי מתחלואה בקורונה עצמה.

איך עובד חיסון ה-mRNA? איירה: נעה כ"ץ
איך עובד חיסון ה-mRNA? איירה: נעה כ"ץ

מקור: sargsyanz Zavén Sargsyan@