יעילותו של חיסון יכולה להיות שונה בין קבוצה אחת לאחרת, והתנאים במציאות מוסיפים מורכבות לאלה של הניסוי הקליני. איך בכל זאת מודדים אותה? בזהירות

קרוב לשנה אחרי תחילת ההתפרצות של מגפת COVID-19, אושרו לאחרונה לשימוש החיסונים הראשונים נגדה. נכון לעכשיו שתי חברות – פייזר ומודרנה – סיימו בהצלחה את כל שלבי הניסויים הקליניים בחיסונים שלהן נגד מחולל המחלה, נגיף הקורונה SARS-CoV-2, וחברות נוספים מצפות להשלים פיתוח חיסונים נוספים בקרוב. אבל איך אפשר בכלל לדעת עד כמה חיסון כלשהו יעיל?

חיסון נועד להפגיש את מערכת החיסון שלנו עם גורם המחלה בצורה מבוקרת, כלומר כשהוא מוחלש, מת או שרק חלק קטן ממנו מוכנס לגוף. המפגש הזה מותיר בגופנו זיכרון חיסוני ארוך טווח. אם ניחשף לאחר מכן למחולל המחלה האמיתי, כבר יהיו לנו נוגדנים ותאי חיסון שיידעו לזהות את הפולש ולנטרל אותו במהירות, לפני שיגרום לנו נזק.

כדי להתמודד עם מגפת הקורונה פותחו ברחבי העולם חיסונים רבים. נכון לכתיבת שורות אלו כ-80 מהם מצויים בשלבי מחקר קליניים, ויותר מ-150 בשלבים מוקדמים יותר. לפני שחיסון חדש יוצא לשוק יש לערוך ניסויים בבעלי חיים, שבמסגרתם בוחנים את בטיחות החיסון ויעילותו, וכן תופעות הלוואי שנגרמות בריכוזים שונים של החומר. אם הוא צלח בשלום את השלבים האלה, ממשיכים למחקרים קליניים בבני אדם.

בשלב הראשון של המחקרים הקליניים נותנים את החיסון למתנדבים בריאים על מנת לוודא שהחיסון בטוח ושהוא לא גורם לתופעות לוואי חמורות. בשלבים מתקדמים יותר בוחנים את יעילות החיסון ואת תרומתו למניעת ההדבקה ולמיגור תסמיני המחלה. בשלבים האלה משווים בין שתי קבוצות: קבוצת הטיפול, שמקבלת את החיסון, וקבוצת הביקורת שמקבלת חיסון דמה (פלצבו) ללא חומר פעיל. בחירת הנבדקים לקבוצות נעשית באקראי ואיש מהמעורבים – המחוסנים והצוות הרפואי שנותן להם את הטיפול ועוקב אחריהם – אינו יודע לאיזו קבוצה הם שייכים.

יעילות של חיסון

כבר ב-1915 הבינו האפידמיולוג מייג'ור גרינווד (Greenwood) והסטטיסטיקאי אדני יול (Yule) שצריך למצוא דרך למדוד את איכותם של חיסונים, והציעו לראשונה דרך לחישוב יעילותם של החיסונים שפותחו אז נגד מחלות הכולרה וטיפוס הבטן. שיטתם כללה שימוש במבחן סטטיסטי ובמשוואות מורכבות אשר מהוות את הבסיס למבחנים בהם נהוג להשתמש כיום.

בתחילת המחקר הקליני נקבעים הפרמטרים שישמשו למעקב אחרי מצב הנבדקים ולקביעת יעילות החיסון. בין השאר אפשר לבחון את שיעור הנדבקים באוכלוסייה, כמה מהם מראים תסמינים של המחלה וכמה נדבקו אך לא חלו (אסימפטומטיים), שיעור החולים שמאושפזים במחלקות לטיפול נמרץ, מידת הצורך בתמיכה נשימתית, שיעור התסמינים החמורים, עלות הטיפול ושיעור התמותה. חיסון שישפר את הגורמים האלה יתרום למיגור המגפה.

השפעת נגיף הקורונה על הנדבקים משתנה מאוד מאדם לאדם. היא תלויה בגורמים רבים, ובהם הגיל, המין, המוצא האתני ומחלות רקע. לפיכך, ובמיוחד בגלל העומס שהמחלה מטילה על התשתיות המוגבלות של מערכת הבריאות, הפרמטר הקריטי ביותר שנבחן לגביה הוא התסמינים החמורים. עם זאת, גם חיסונים שאינם משפיעים על התפתחות המחלה, אבל מורידים את שיעור ההדבקה בה, יכולים להועיל מאוד.

 

ניסוי מבוקר

בשיטת הניסוי היעילה ביותר נותנים לנבדקים בניסויים הקליניים את מנות החיסון או הפלצבו, ולאחר מכן מדביקים את כולם בכמות זהה של חיידקים או נגיפים כדי לראות מי מהם יחלו, כמה זמן תימשך המחלה ומה תהיה חומרתה. זה סוג הניסוי שנעשה על החיסונים לטיפוס ולמלריה, שבו מתנדבים בריאים הסכימו להיחשף בצורה מבוקרת למחולל המחלה. ניסוי כזה מאפשר לבחון במהירות את יעילות החיסון ולשלול כבר בתחילת הדרך חיסונים פוטנציאליים שאינם מתאימים.

בפועל, בניסויים שנערכים בימינו נמנעים בדרך כלל, משיקולים אתיים, להדביק את הנבדקים באופן יזום. במקום זה מחכים בסבלנות ועוקבים לאורך זמן אחרי שתי הקבוצות. בזמן הזה בודקים מי מהמשתתפים נדבקו באופן טבעי במחולל המחלה, עוקבים אחרי התפתחות המחלה אצלם ומנתחים את הנתונים. כשבוחנים את היעילות על סמך הדבקה טבעית חשוב כמובן לזכור שכל אחד מהחולים היה עשוי להיחשף מלכתחילה לכמות אחרת של נגיפים, וגם זה עשוי להשפיע על מהלך המחלה וחומרתה.

כשמדובר במחלות לא נפוצות במיוחד ולא מאוד מידבקות, השלב הזה עשוי לארוך שנים. כמו כן, ככל שהמחלה נדירה יותר צריך יותר משתתפים בניסוי, אחרת לא יהיו ביניהם מספיק נדבקים כדי לבסס את המידע הסטטיסטי. זה כמובן אינו המצב במגפת הקורונה הנוכחית, שגבתה בתוך חצי שנה את חייהם של יותר ממיליון בני אדם והדביקה עשרות מיליונים. במקרה הזה, דווקא ההתפשטות המהירה של הנגיף מסייעת מאוד לפיתוח חיסונים, מכיוון שכך די בחודשים ספורים כדי לצבור נדבקים רבים מבין משתתפי הניסוי, שיספקו בסיס יציב לסטטיסטיקה ולניתוח היעילות של החיסון.

במחקר טבעי כזה, רמת היעילות של החיסון בתנאים מבוקרים (Efficacy) נמדדת על פי שיעור הירידה בתפוצת המחלה בקבוצה המחוסנת לעומת קבוצת ביקורת. כלומר ככל שקבוצת המתחסנים נדבקת פחות במחלה לעומת קבוצת הביקורת, כך החיסון יעיל יותר. אפשר לחשב את היעילות מול מגוון מדדים, כגון שיעור הנדבקים, שיעור התסמינים החמורים וכדומה. לדוגמה, כדי לחשב את יעילות החיסון במניעת הדבקה מחסרים משיעור הנדבקים במחלה בקבוצת הביקורת את שיעור הנדבקים מבין המחוסנים ומחלקים את התוצאה בשיעור הנדבקים בקבוצת הביקורת בלבד. כדי לאמוד נכון את שיעור המודבקים האמיתי בכל קבוצה חשוב כמובן לאתר גם את הנשאים נטולי התסמינים.

נדגים את זה לפי נתוני החיסון של חברת מודרנה, שאושר לאחרונה לשימוש. בשלב השלישי של הניסויים הקליניים השתתפו כ-30,400 נבדקים, שחולקו לשתי קבוצות שוות בגודלן של מתחסנים וביקורת. בקבוצת המחוסנים היו 11 חולים, לעומת 185 בקבוצת הביקורת. ההפרש בין התחלואה בשתי הקבוצות הוא 174, ולכן היעילות של החיסון במניעת המחלה היא 174/185, כלומר כ-94 אחוז, כפי שאכן דווח. כלומר הייתה ירידה של 94 אחוז בתפוצת המחלה אצל המחוסנים בהשוואה ללא מחוסנים. אילו גודל הקבוצות היה שונה, היינו צריכים לקחת גם אותו בחשבון בחישוב שלנו.

אפשר למדוד בצורה דומה את היעילות של החיסון בתנאים מבוקרים גם על סמך מאפיינים נוספים של המשתתפים. כשבוחנים את יעילות החיסון של מודרנה על פי גיל, מגלים שהיא עמדה על 95.6 אחוז בגילאי 65-18 ופחתה ל-86.4 אחוז אצל מחוסנים מגיל 65 ומעלה.

יעילות החיסון יכולה להיות קשורה גם לחומרת התסמינים של החולים, שכן לפעמים חיסון לא מונע את המחלה, אך מאפשר לגוף להתמודד איתה טוב יותר ולמנוע הידרדרות מסוכנת. ואכן, בניסוי של חברת מודרנה סבלו 30 מהחולים בקבוצת הביקורת מתסמינים קשים של המחלה, לעומת אפס ממקבלי החיסון האמיתי. עם זאת, קשה לאמוד בניסויים המבוקרים את מידת ההגנה שנותן החיסון מפני תסמינים חמורים ומוות, שכן לשם כך דרושים הרבה יותר נבדקים. לכן זה נבדק בצורה מהימנה רק אחרי שהחיסון מופץ לאוכלוסייה הכללית, בשלב הרביעי של הניסויים הקליניים או במחקרים אפידמיולוגיים.

מחיר הבקרה

בדיקת היעילות של חיסון בתנאים מבוקרים מספקת אומדן של התרחיש הטוב ביותר בנוגע להגנה שמעניק החיסון. מחקר כזה מאפשר לנו לשלוט בתנאי הניסוי, לוודא שהרכב שתי הקבוצות יהיה דומה ולנטר את המצב הרפואי של החולים לאורך זמן. בחירת המשתתפים בניסוי וחלוקתם לקבוצות היא קריטית, בגלל ההבדלים בגורמי הסיכון ובהתנהגות של קבוצות אוכלוסייה שונות. לדוגמה צעירים משתתפים במפגשים חברתיים יותר מבני 40, ולכן עלולים להיחשף יותר לנגיף. כך שההתאמה בין קבוצת החיסון לקבוצת הביקורת חיונית למהימנות המחקר.

עם זאת, היתרון הזה של המחקרים המבוקרים הוא גם חיסרון. רוב האנשים שנבחרים להשתתף במחקרים קליניים הם אנשים בריאים בגופם, על כן אומדן היעילות המתקבל מהמחקר הוא הערכה מופרזת שלא לוקחת בחשבון אוכלוסיות פגיעות יותר. אילו אותו חיסון היה נבחן על קשישים או על חולים כרוניים בלבד, סביר להניח שרבים יותר מביניהם היו סובלים מתסמינים חמורים. במקרה כזה, מדד יעילות שמתבסס רק עליהם היה מוטה דווקא כלפי מטה.

תנאי המציאות

לאחר צאת החיסון לשוק נבחנת גם היעילות שלו בתנאי המציאות (Effectiveness), כלומר היכולת של החיסון למנוע את תוצאות המחלה בפועל, במציאות המורכבת. סוג היעילות הזה מתייחס לסך כל היתרונות והחסרונות של תוכנית החיסון השלמה, ולא רק תרכיב החיסון עצמו, כפי שהם באים לידי ביטוי בשטח, ולא בתנאי מעבדה מבוקרים.

יעילות החיסון בתנאי המציאות מושפעת כמובן מיעילותו בתנאים מבוקרים, אבל גם משיעור המתחסנים בפועל, קשיי ההפצה שלו, הנגישות של הציבור לחיסון, הגיאוגרפיה, הדמוגרפיה ועוד. לדוגמה, ככל שיותר אנשים יתחסנו, האוכלוסייה תהנה יותר מהשפעת אפקט חסינות העדר – כלומר מצב שבו מחולל המחלה לא מצליח להתפשט כי החולים נתקלים רק באנשים מחוסנים. המצב הזה אינו נמדד בתנאי מעבדה.

יש לא מעט גורמים שמשפיעים על בחינת יעילות של החיסון בתנאי המציאות. לפיכך, קשה לעיתים להפריד בין יעילות החיסון לבין משתנים נוספים הקיימים בשטח ומשפיעים אף הם על התחלואה, כגון גיל ומחלות רקע.

לפיכך, חישוב היעילות של חיסון בתנאי המציאות נעשה בדרך כלל רק בדיעבד, במבט לאחור על אוכלוסייה גדולה מאוד. עקב גודל האוכלוסייה המחוסנת אפשר גם לזהות תופעות לוואי מאוד נדירות של החיסון, שלא יתגלו בניסויים קליניים שהיקפם מוגבל. בדיקת היעילות בתנאי מציאות תגלה איך משפיעים גורמים כמו מחלות רקע, מין, גיל והיריון על יעילות החיסון, ואף לבחון מה קורה בהדבקה חוזרת.

מייעלים את היעילות

כדי ליעל את השלבים הקליניים המתקדמים הללו ולהוזיל אותם, הציע ארגון הבריאות העולמי ליצור קבוצת ביקורת אחת של חיסון פלצבו שתספק את הנתונים להשוואה מול קבוצות הניסוי של כמה חברות שונות שמפתחות חיסונים חדשים. כך גם נוכל להשוות בין היעילות והבטיחות של החיסונים השונים. אמנם החיסונים של פייזר ומודרנה כבר אושרו, אך עוד חברות רבות נוספות מצויות בעיצומו של תהליך הפיתוח ויוכלו להיעזר בקבוצת ביקורת משותפת, אם כי גם הפתרון הזה לא חף מבעיות. לבסוף, בחינת היעילות של כל חיסון בתנאים מבוקרים ובתנאי המציאות תקל עלינו להחליט איזה חיסון כדאי לתת לכל חתך באוכלוסייה.