כשל הדנגי

בקיצור

• קדחת דנגי, המופצת בידי יתושים, תוקפת מדי שנה כמעט 400 מיליון איש ברחבי העולם. אף שבהדבקה הראשונה המחלה כמעט בלתי מורגשת, החשיפה השנייה עלולה להיות קטלנית.
• תיאוריה ישנה ושנויה במחלוקת, המכונה הגברה תלוית-נוגדן (ADE), מסבירה מדוע הדבקה שנייה עלולה להיות הרבה יותר קטלנית מהראשונה. מחקרים חדשים מספקים תמיכה נרחבת לתיאוריה הזאת.
• נראה כי החיסון המאושר הראשון נגד דנגי מחקה הדבקה ראשונה במחלה, ולכן עלול להחמיר את תסמיני השנייה. אין עדיין הסכמה בנוגע לתפקיד שממלאת ההגברה תלוית הנוגדן בתופעה הזאת.

בדצמבר 2015, נשיא הפיליפינים דאז בניגנו אקינו השלישי דן עם חברת התרופות סאנופי (Sanofi), על רכישת שלושה מיליוני מנות של דנגווקיסיה (Dengvaxia), החיסון המאושר הראשון נגד קדחת דנגי. הכוונה הייתה לחסן מיליון תלמידים בני תשע, שלוש מנות חיסון לכל אחד, כדי לחסוך מהם את התוצאות החמורות ביותר של קדחת דנגי: הלם, קריסת איברים ומוות.

לנגיף הדנגי ארבעה זנים. כולם מופצים בידי נקבות של יתוש האדס (Aedes), בעיקר אדס מצרי (Aedes eagypti), שנוטה למצוץ דם בשעות היום, כשאנשים אינם מוגנים במיטתם מתחת לכילות. בחמשת העשורים האחרונים הנגיפים הללו, קרובי משפחה של אלה שמחוללים את קדחת הנילוס המערבי, הקדחת הצהובה והזיקה, התפשטו בגלים ברחבי האזורים הטרופיים והסובטרופיים, הגבירו את תפוצת המחלה פי שלושים והדביקו למעלה מ-390 מיליון אנשים בשנה.

לא כל הנדבקים בנגיף הדנגי גם חולים: שלושה מכל ארבעה נעקצים לא יחוו כל תסמינים. הנותרים עלולים לסבול מאחת מתוך שלוש קבוצות של תסמינים: מחלת חום שמזכירה מחלות נגיפיות רבות אחרות; "קדחת דנגי", הכוללת כאבי ראש, כאב מאחורי העיניים, כאב במפרקים ובעצמות, ובמקרים נדירים גם דימום פנימי; ומחלה חמורה הכוללת קדחת דנגי דימומית ותסמונת הלם דנגי. במקרים חמורים, פלזמה מחלחלת החוצה מנימי הדם, נוזל מצטבר מסביב לאיברים, ומתפתח דימום פנימי נרחב, עד שהמוח, הכליות והכבד מתחילים לקרוס. אף על פי שאשפוז מהיר וטיפול קפדני יכולים להציל חיים, ואכן עושים זאת, יותר מעשרים אלף איש מתים מדי שנה מקדחת דנגי. רבים מהם ילדים.

קדחת דנגי היא מחלה מפחידה בהחלט, כך שאנשי רפואה במדינות מתפתחות ציפו בשקיקה במשך עשרות שנים שיפותח חיסון נגדה. עם זאת, כשהפנימאי אנטוניו דאנס (Antonio Dans) ורופאת הילדים לאונילה דאנס (Leonila Dans), שניהם אפידמיולוגים קליניים באוניברסיטה של הפיליפינים, בקולג' לרפואה של מנילה, קראו על מסע החיסונים של אקינו בעיתון "פיליפינים סטאר", הדבר הראשון שהבחינו בו היה תג המחיר. שלושה מיליון פזו (57.5 מיליון דולר) עבור רכישת חיסון הדנגווקסיה בלבד הם יותר מהעלות של כל תוכנית החיסונים הלאומית לשנת 2015, שכללה דלקת ריאות, שחפת, שיתוק ילדים, דיפתריה, טטנוס, שעלת, חצבת, חזרת ואדמת. החיסון יגיע לפחות מאחוז אחד מאוכלוסיית המדינה, המונה כ-105 מיליון תושבים. ואף שמדי שנה מתים בפיליפינים כ-750 איש בממוצע מקדחת דנגי, היא אפילו לא בין עשר סיבות המוות השכיחות ביותר במדינה. מבין המחלות המדבקות, דלקת ריאות ושחפת גובות הרבה יותר קורבנות.

כשניגשו לבחון את דו"ח הביניים שכתבו חוקרים מסאנופי פסטר (Sanofi Pasteur) – מחלקת החיסונים של חברת סאנופי – על הניסויים הקליניים בדנגווקסיה, מצאו דאנס ודאנס עוד סיבה לדאגה. ילדים אסייאתיים בני שנתיים עד חמש שקיבלו את החיסון היו בסיכון גבוה פי שבעה לעומת ילדים שלא חוסנו, להתאשפז עקב קדחת דנגי חמורה שלוש שנים אחרי קבלת החיסון. בחינה מדוקדקת של הנתונים גילתה שאף על פי שבממוצע החיסון היה בטוח יותר לילדים מבוגרים יותר, אי אפשר היה לשלול סטטיסטית את האפשרות שהחיסון בדנגווקסיה החמיר את המצב של חלקם.

במרץ 2016 כתבו דאנס ודאנס, יחד עם מומחי רפואה אחרים, לשרת הבריאות דאז ג'נט גארין (Garin). הם הזהירו אותה שהחיסון עלול להיות מסוכן לחלק מהילדים, ושאין לפיליפינים די כוח אדם רפואי מיומן כדי לעקוב אחרי תופעות הלוואי אצל ילדים כה רבים. חיסון אחר, שעשוי להיות בטוח יותר, נמצא בתהליכי פיתוח, וכנראה כדאי להמתין לו, הסבירו.

אבל עוד באותו חודש, דו"ח שפרסם צוות הייעוץ המוערך מאוד בנושא חיסונים מטעם ארגון הבריאות העולמי – שמספק הנחיה למדינות בקשר למדיניות חיסונים – קבע כי העלייה בשיעור האשפוזים של ילדים מחוסנים אינה מובהקת סטטיסטית. הדו"ח ציין כי "לא זוהו סימנים לתופעות שליליות נוספות בכל קבוצות הגיל" שמעל גיל חמש. קיימת "אפשרות תיאורטית" שהחיסון עלול לסכן ילדים מסוימים, ומחקר נוסף דרוש על מנת "לחזק את אמון הציבור" בחיסון. בכל אופן "יש להכניסו כחלק מתוכנית החיסון השגרתית במערכים המתאימים". המערכים האלה כוללים אזורים שבהם 70 אחוזים לפחות מהאוכלוסייה כבר נושאים את הנגיף, שם נקבע שחיסון בתחילת גיל ההתבגרות עשוי להוריד את שיעור האשפוזים בעד 30 אחוז בתוך שלושים שנה. בנייר עמדה נוסף של אותה קבוצה נטען כי החיסון בטוח לילדים בגילאי תשע ומעלה, והומלץ לחסן אותם.

בדיעבד, דאנס ודאנס לא הופתעו כשהרשויות התעלמו מחששותיהם. "הברירה הייתה להאמין לנו, או להאמין לארגון הבריאות העולמי", אומר אנטוניו דאנס. "במקומם גם אני הייתי מאמין לארגון הבריאות העולמי. כלומר, מי היינו? בסך הכול מרצים בבית ספר קטן לרפואה".

הרשויות בפיליפינים היו כנראה משוכנעות שהדנגווקסיה בטוח, עד כדי כך שלא חייבו את סאנופי להגיש תוצאות של מבחן בטיחות תרופתית, שבודק את בטיחותה של תרופה חדשה בתנאים מקומיים. הכנסת תרופה חדשה לתוכנית לאומית נמשכת לרוב בין שלוש לחמש שנים, אומר אנטוני ליצ'ון (Leachon), לשעבר נשיא הקולג' הפיליפיני לרופאים. אך התוכנית לחיסון נגד דנגי יצאה לדרך מיד, באפריל 2016.

ימים ספורים לאחר מכן הגיע הדיווח הראשון על מוות לאחר התחסנות, של ילד שסבל ממחלת לב מולדת. בתדריך לתקשורת הסבירה גארין שמותו של הילד אינו קשור לדנגווקסיה. דאנס ודאנס המשיכו לעומת זאת להביע את דעתם עוד חודשים ארוכים, התראיינו לתקשורת והעלו לפייסבוק סרטון קצר עם האזהרה – המבוססת על תיאוריה שנויה במחלוקת מלפני עשרות שנים בשם "הגברה תלוית נוגדן" (Antibody-Sependent Enhancement, או ADE בקיצור) – שאם ילד לא נחשף לדנגי מעולם, החיסון עלול לגרום להדבקה בדנגי להיות קטלנית יותר מהרגיל. גארין הגיבה באזהרה משלה: אנשי רפואה שיפיצו "מידע מטעה" לגבי דנגווקסיה יהיו אחראים לכל מקרה של מוות מקדחת דנגי שהחיסון היה יכול למנוע.

מחאת ילדים מחוסנים בפיליפינים ב-2017 | צילום: בוליט מרקז, איי-פי

זה היה מצב הדברים עד נובמבר 2017, ואז סאנופי פסטר פרסמו המלצה משלהם: מי שלא נדבקו מעולם בדנגי אינם אמורים להתחסן בדנגווקסיה. חודש לאחר מכן פרסם ארגון הבריאות העולמי הנחיות חדשות הממליצות לחסן רק את מי שיש "הדבקה מתועדת בדנגי בעברו". כבר בדצמבר של אותה שנה עצרו בפיליפינים את תוכנית החיסונים, בעקבות תגובות זועמות והטחת האשמות מצד ההורים והתקשורת ודיווחים נוספים על מות ילדים. יותר מ-830 אלף תלמידים חוסנו. לפי נתוני משרד הבריאות הפיליפיני, נכון לספטמבר 2018, 154 מהילדים המחוסנים מתו ממחלות אלה ואחרות. אף שכמעט כולן לא היו קשורות לחיסון, בדיקות דם אישרו ש-19 מהם מתו מדנגי.

סאנופי פסטר טענה שמקרי המוות בפיליפינים יכלו לנבוע מכך שהחיסון כשל בהגנה על מיעוט קטן מהמחוסנים. אולם חלק מהמומחים, בדומה לדאנס ודאנס, טענו שחיסון הדנגווקסיה עשוי לחקות הדבקה ראשונה בדנגי – ולכן עלול לגרום לגוף להגיב בצורה מסוכנת לחשיפה שנייה לנגיף.

המחלוקת לא בלמה את שיווק הדנגווקסיה, שהשימוש בו הותר בינתיים ביותר מעשרים מדינות. באוקטובר 2018 הודיע מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) שבכוונתו לקדם את בחינת בקשתה של סאנופי פסטר לאישור הדנגווקסיה. משמעות הדבר היא שייתכן שהחיסון יאושר לשימוש באזורים מוכי דנגי בארצות הברית כמו פורטו ריקו, עוד לפני שתושלם חקירת מותם של הילדים המחוסנים בפיליפינים – ולפני שסאנופי פסטר תפרסם את התוצאות הסופיות של המחקרים הקליניים שביצעה במשך שש שנים.

מחלה מבלבלת

במרבית הנגיפים, גם אם מחלה חוזרת פעם שנייה, היא תהיה הרבה פחות חמורה מזו שנגרמת בחשיפה הראשונה. אך במקרה של הדנגי, כשהמחלה חוזרת הסיכוי שהיא תביא למותו של החולה גבוהים הרבה יותר. מדענים ורופאים תהו במשך שנים מדוע זה כך. בשנות ה-50 וה-60, כשקדחת דנגי חמורה החלה להתפשט ברחבי אסיה, התעוררה השאלה אם מדובר בסוג חדש לגמרי של מחלה זיהומית. קדחת הדנגי שהכירו עד אז השאירה את החולים מרותקים למיטה ותשושים, אך צורתה החדשה שלחה אותם לבית החולים, או לבית הקברות. האם הנגיף עבר מוטציה? או שמא האשמה מוטלת על מערכת החיסון?

מדען צעיר שרק סיים אז את לימודי הרפואה חיפש תשובה. ב-1957 החל סקוט ב' הלסטיד (Halstead) לחקור נגיפים הנישאים על ידי יתושים, כשעבד בשירות צבא ארצות הברית ביפן. ארבע שנים לאחר מכן הוא התמודד עם התפרצות קדחת הדנגי הראשונה בחייו, כשהוצב במעבדה צבאית ליד בית החולים לילדים של בנגקוק. הרופאים חשבו שהצעירים שהובאו לטיפול הורעלו; כמעט רבע מהם מתו. הלסטיד עמד בראש צוות שזיהה את הדנגי כסיבת ההתפרצות. הוא המשיך וגילה דבר נוסף ומבלבל. ילדים שנדבקו בדנגי בפעם השנייה – כל הדבקה במין אחר של הנגיף – ותינוקות שנולדו לאימהות שהיו מחוסנות לדנגי עקב חשיפה קודמת, נמצאו בסיכון הגבוה ביותר ללקות בקדחת דנגי חריפה ולמות. איש לא הבין מדוע זה כך.

פעילות להדברת יתושים נשאי דנגי | צילום: שאטרסטוק

ב-1964 ר"א הוקס (Hawkes), חוקר באוניברסיטה הלאומית של אוסטרליה בקנברה, מצא שכאשר הוא הדביק תאים בתרבית בנגיפי דלקת המוח האוסטרלית, קדחת הנילוס המערבי, דלקת המוח היפנית או גטה, יותר תאים הודבקו כשערבבו את הנגיפים בנוגדנים, בהשוואה לנגיפים לבדם. הוקס שיער שהנוגדנים מייצבים את הנגיפים ומגדילים את יכולתם להיקשר לתאים. באופן בלתי תלוי, הלסטיד תהה אם דבר דומה מתרחש עם נגיפי דנגי.

כדי להבין מדוע דרושות שתי הדבקות נפרדות בדנגי כדי שהשנייה תהיה קטלנית, הלסטיד הדביק 118 קופים בשילובים שונים של ארבעת זני נגיף הדנגי ומדד את רמות הנגיף בדמם. בשנת 1973 הוא פרסם את התוצאות: אצל חלק מהקופים, שהודבקו בפעם השנייה בנגיף דנגי ממין אחר, היו רמות הרבה יותר גבוהות של הנגיף בדמם. ארבע שנים לאחר מכן הוא סיפק הסבר אפשרי, שאותו כינה "הגברה תלוית נוגדן".

נניח שבפעם הראשונה נדבקתם בנגיף הדנגי המכונה DENV-1. נוגדנים נגדו עשויים לשייט בדמכם למשך עשרות שנים, אולי אפילו לשארית חייכם. כשתחשפו פעם נוספת לזן אחר של הנגיף, למשל DENV-2, הנוגדנים נגד DENV-1 יוכלו באופן פרדוקסלי להאיץ את שכפול הנגיף החדש בתאים הנגועים, וכך להוביל לקדחת דנגי עם פוטנציאל קטלני.

מנגנון ה-ADE, כפי שהלסטיד וחוקרים נוספים אפיינו אותו, מתואר כך: נגיף הדנגי הוא גדיל של RNA העטוף במעטפת חלבונית, שיוצרת מערך של בליטות אופייניות על פני שטחו. במהלך ההדבקה הראשונה בדנגי, תאי B של מערכת החיסון מייצרים נוגדן מסוג אימונוגלובולין G, או IgG, שנצמד לאחת או יותר מהבליטות הללו. הקשירה הזאת מאפשרת לנוגדן להעביר את הנגיף לטיפולם של תאי חיסון אחרים, למשל מקרופאגים. המילה "פאג" נגזרת מהמילה היוונית שמשמעותה "לאכול" והמקרופאגים הם אכן "אכלנים גדולים". הם בולעים את הנגיף ומעכלים אותו באמצעות אנזימים. לכן, כשנגיף הדניגי נקשר לנוגדן, הוא יילכד בדרך כלל ויושמד בידי המקרופאגים.

בתום ההדבקה, חלק מתאי ה-B שייצרו את הנוגדן נשארים רדומים. אם החולה יידבק שוב בנגיף ממין אחר, התאים הללו יתעוררו וייצרו שוב את אותם נוגדנים שיצרו קודם לכן. הלסטיד סבר כי חלק מהנוגדנים הללו מסוגלים עדיין להידבק לפני השטח של הנגיף הלא מוכר, אך לעיתים קרובות הם אינם מצליחים לחסום את הבליטות הקטלניות ביותר שלו, שהן כביכול הנשק שלו. הנוגדנים עדיין מעבירים את הפולשים לידי המקרופאגים, אך לא מנטרלים אותם. כך הנגיף יכול לשתק את מערכת ההגנה של המקרופאגים עצמם, להשתלט עליהם ולשעבד ליצירת עותקים נוספים של הנגיף. הסיוע הלא מכוון של הנוגדנים עוזר לנגיף הדנגי החדש לייצר כמות עותקים גדולה פי אלף של עצמו מאשר אילו היה פועל לבד.

הלסטיד זוכר כיום איך הגמול שבו זכה מעמיתיו על ההשערה שהעלה היה שילוב של אדישות ופקפוק. כיום, בגיל 89, הוא פרופסור שלא מן המניין באוניברסיטה למדעי הרפואה של לובשי המדים בבתסדה שבמרילנד, שם הוא ממשיך לקדם את רעיונותיו. רבים מחוקרי קדחת דנגי רואים בו את ה"סנדק" של ה-ADE. "בימים ההם חשבתי שעליתי על תגלית חשובה במיוחד", הוא אומר, "אך אף אחד לא רצה להאמין ש-ADE קיים באמת".

יותר מארבעים שנה לאחר מכן, אווה האריס (Harris), מומחית לדנגי מאוניברסיטת קליפורניה, מצאה ראיות חזקות לכך שלא רק ש-ADE קיים באמת, אלא גם תורם להתפרצות של קדחת דנגי חריפה אצל ילדים. האריס לא התכוונה להוכיח את ההשערה או להפריך אותה: בתחילה היא פקפקה בקיום התופעה ולא הייתה נלהבת להצטרף לוויכוח בן עשרות השנים. במקום זאת צוותה, שכלל את הסטטיסטיקאית ליאה קצלניק (Katzelnick), חקר את הדרכים בהם דנגי גורם לילדים לחלות.

האתגר הזה הוביל את החוקרים לסייע בהקמת מעבדה בניקרגואה, כדי לפתוח באחד מסוגי המיזמים המדעיים המאתגרים ביותר: מחקר ארוך טווח בילדים. האריס ועמיתיה במנגואה בירת ניקרגואה נדרשו למשימה הלא פשוטה של מעקב אחרי אלפי ילדים.

בדיקת דם לילד בניקרגואה במסגרת מחקר על מחלת דנגי | צילום: פאולו האריס פז

במשך למעלה מ-15 שנה המדענים שעבדו על מחקר העוקבה הניקרגואני על דנגי בילדים טיפלו בילדים שחלו והגיעו לבתיהם על מנת לאסוף נתונים ודגימות דם. מתוך 6,684 ילדים, החוקרים מצאו 618 שחלו בקדחת דנגי וכמעט חמישים פיתחו את הקדחת החריפה. סקירה של יותר מ-41 אלף דגימות דם, שנלקחו במשך למעלה מתריסר שנים, הובילה לגילוי מרעיש. ילדים עם ריכוז נוגדנים מסוים – שאינו נמוך מספיק כדי שלא תהיה לו כל תועלת ואינו גבוה מספיק כדי לספק הגנה, אלא ריכוז נוגדנים בטווח הביניים – נמצאו בסיכון גבוה כמעט פי שמונה ללקות בקדחת דנגי דימומית ותסמונת הלם דנגי.

ADE סיפק הסבר מתקבל על הדעת לממצאים. אם הנוגדנים אינם קיימים מלכתחילה, או שריכוזם נמוך, הם לא יכולים להעצים את ההדבקה החוזרת בדנגי ולחולל מחלה חמורה. אם ריכוז הנוגדנים גבוה (כפי שקורה מיד אחרי הדבקה ראשונה), הם מצליחים לכסות כל סוג של נגיף דנגי במידה מספקת כדי לנטרל אותו, וכך מאפשרים למקרופאגים לחסל אותו. עם זאת, אם רמות הנוגדן מצויות במה שהאריס כינתה "אזור הסכנה" – לא נמוכות, ולא גבוהות – הנוגדנים עשויים לסייע לנגיף לחדור לתוך המקרופאג בלי שנוטרל, וכך להאיץ את התרבות הנגיף.

מאמרה של האריס בכתב העת Science, שתיאר את הממצאים הללו, היה לדברי הווירולוגית ג'ין לים (Lim) מבית הספר לרפואה על שם איקהן בבית החולים מאונט סיני "מחקר כוכב", שהשפיע על אחדים מהמתנגדים העקשים ביותר ל-ADE. ייתכן שממצאיה המפתיעים חשפו גם פתרון לחידת החיסון נגד דנגי.

דגל אדום

לגמרי במקרה, ימים ספורים אחרי פרסום מאמרה של האריס בנובמבר 2017 יצאה חברת סאנופי פסטר בהכרזה שקוממה את ההורים בפיליפינים: אל תתחסנו בדנגווקסיה אם לא חליתם בדנגי. חודש לאחר מכן המשיך ארגון הבריאות העולמי באותו קו והמליץ שרק מי שיודעים שכבר נדבקו בדנגי צריכים להתחסן.

זה בדיוק מה שאמר הלסטיד מאז מרץ 2016, כשפרסם בכתב העת Vaccine ניתוח שבו טען שחיסון הדנגווקסיה עלול להזיק. ייתכן שאצל אנשים שלא נחשפו מעולם לדנגי החיסון פועל כמו הדבקה ראשונה בדנגי ומספק לגוף בדיוק את כמות נוגדני הסוס הטרויאני הדרושה כדי להחמיר את ההדבקה האמיתית. אצל ילדים צעירים הסבירות לכך שכבר נחשפו לדנגי נמוכה יותר, ולכן סביר יותר להניח שהחיסון יפעל עליהם כמו הדבקה ראשונה. הם גם נמצאים בסיכון גבוה יותר ממבוגרים לפתח קדחת דנגי חריפה בעקבות הדבקה שנייה (כפי שתיעדו הלסטיד ואחרים כשנגיף דנגי מסוג שני פלש לקובה ב-1981). הבעיה הייתה שלא הייתה דרך פשוטה לדעת מי מהילדים לא נדבק בדנגי לפני קבלת החיסון – משום שסאנופי פסטר לא אספו את הנתון הזה עבור כל הילדים לפני שחוסנו.

"אני שונאת לומר 'אמרתי לכם'" אומרת האריס, "אבל זה היה צפוי". במסגרת פגישות ושיחות ועידה היא עדכנה את חוקרי סאנופי פסטר בכך שהם לא אוספים את סוג המידע שיכול לסייע להעריך אם החיסון עלול לסכן חיים. במקום לבדוק הדבקה קודמת בדנגי אצל כל הילדים לפני שחוסנו בדנגווקסיה, סאנופי פסטר בדקו רק 20-10 אחוז מהם. החברה טענה שהיא פעלה בשטח לא מוכר והשתמשה לשם כך בפרוטוקולים הטובים ביותר המוכרים למדע החיסונים. "ברבים ממחקרי החיסונים מקובל לקחת דגימות דם רק מ-20-10 אחוז מהמשתתפים", אומרת סו-פינג נג (Su-Peing Ng), המנהלת הרפואית העולמית של סאנופי פסטר.

לאחר שהתבררו שיעורי האשפוז המדאיגים, החוקרים לא יכלו לחזור ולקחת דגימות דם מאלפי הילדים בניסויים הקליניים כדי לבדוק אם חלו בדנגי לפני ההתחסנות. זה היה מאוחר מדי – הם כבר חוסנו. סאנופי פסטר שקדו עם מדענים מאוניבסיטת פיטסבורג כדי לפתח שיטה חדשה שתאתר ראיות לחשיפה מוקדמת לדנגי אצל ילדים מחוסנים. זו הבדיקה המחודשת ששימשה בסיס לאזהרה שפרסמה החברה בנובמבר 2017 על כך שרק מי שכבר נחשף לדנגי בעבר צריך להתחסן בדנגווקסיה.

מקור: מחקרם של סרניה סרידהר ואחרים, New England Journal of Medicine 379(4)

ההמלצות המוקדמות התבססו על תוצאות ראשוניות של הניסויים הקליניים, שהראו שדנגווקסיה הייתה בטוחה יותר עבור ילדים בוגרים. אך כפי שחשף המבחן החדש, היה מתאם בין הגיל היה לחשיפה מוקדמת לדנגי. הסיכוי שבני תשע כבר נחשפו לנגיף גבוה יותר מהסיכוי המקביל אצל פעוטות, בעיקר במקומות שבהם הדנגי נפוץ, כך שבממוצע החיסון אמור להיות בטוח עבורם. אבל גם הגיל וגם התפוצה המקומית של הנגיף אינם מספיקים כדי לדעת אם ילד נדבק בעבר בדנגי: הדרך היחידה לדעת את זה זה בוודאות היא באמצעות בדיקת דם. "בקבוצה של בני תשע תמיד יימצאו ילדים שלא נחשפו לדנגי מעולם", אומר הלסטיד.

הלסטיד שיתף את ארגון הבריאות העולמי בחששותיו באופן פומבי במיוחד. בדצמבר 2016, במאמר שפרסם ב-Journal of infectious diseases הוא קבע שטענה שהעלתה קבוצת הייעוץ הראשית לענייני חיסונים של הארגון הייתה שגויה. הקבוצה אמרה שהסיכון לאשפוז של ילדים בגילאי 5-2 הגיע לשיא בשנה השלישית אחרי החיסון ואז "התפוגג". הלסטיד טען שממצאים לטווח רחוק יותר שהגיעו מהניסויים הקליניים של סאנופי פסטר הפריכו את קביעתם. גם דאנס, דאנס ואחרים ניתחו באופן בלתי תלוי את נתוני הניסויים הקליניים, וטענו במאמר שפרסמו ב-Journal of Clinical Epidemiology: "לא היה בסיס ביולוגי לקביעת גיל סף של תשע שנים" שמעליו חיסון הדנגווקסיה יכול להיחשב בטוח.

למרות זאת ארגון הבריאות העולמי עומד מאחורי החלטתו להמליץ על החיסון לילדים מבוגרים יותר החיים במדינות שסובלות ממכה חמורה של דנגי. "הסקירה שנעשתה הייתה מקיפה ביותר, שקופה ותואמת את הנהלים המוצהרים שלנו", אומר יואכים הומבך (Hombach), יועץ בריאות בכיר במחלקה לחיסונים, תרכיבים וחומרים ביולוגיים בארגון. "כמה אפשרויות להמלצות עלו לדיון, ועל זו שפורסמה ב-2016 היה קונצנזוס בוועדה המייעצת".

מחלוקת מתמשכת

ביולי 2018 פרסמו סאנופי פסטר ב-New England Journal of Medicine את הניתוח המחודש של נתוני המבחנים הקליניים שנעשו באמצעות השיטה שפותחה בפיטסבורג. הסקירה אישרה שקיים סיכון גבוה יותר למחלה חריפה ואשפוז אצל ילדים "סרונגטיביים" (אלה שלא נמצאו בדמם ראיות להדבקה מוקדמת בנגיף דנגי) שחוסנו, בהשוואה למי שאינם כאלה. "החיסון מחקה חלקית הדבקה ראשונה ומגדיל את הסיכון לקדחת דנגי חריפה בהדבקה נוספת", כתבו החוקרים. אף שתומכי ה-ADE חזו את הממצא הזה, המאמר פסק כי "המנגנון האימונו-פתוגני העומד מאחורי הממצאים הללו נותר עלום".

מטה סאנופי פסטר בטורונטו. לא אספו נתונים | צילום: שאטרסטוק

הלסטיד גורס שחוקרי סאנופי פסטר "מרמים" את עצמם ביחס לראיות שעולים מהמחקרים שעשו בעצמם. נג משיבה שהאופן המדויק שבו ADE מחזק את ההדבקה לא הומחש עד כה על בני אדם. "ADE הוא תצפית מעבדתית, תצפית במבחנה. עוד לא ראינו הוכחה קלינית לקיומו אצל בני אדם", היא אומרת. "איננו יודעים אם המנגנון האחראי לממצאים הוא ADE או לא".

ההשפעה הכוללת של דנגווקסיה על בריאות הציבור נותרה חיובית, מתעקשת נג. אצל ילדים בגיל תשע ומעלה, שכבר נחשפו לדנגי, דנגווקסיה מפחיתה את שיעורי המחלה החריפה והאשפוז בכ-80 אחוז, לפי נתוני סאנופי פסטר. (מסיבות בלתי ברורות עדיין, נראה כי שני התקפי דנגי מספיקים כדי לחסן אדם לכל לכל החיים נגד המחלה. לכן אפשר לקבוע באופן מדויק יותר שהחיסון מועיל רק למי שנחשף פעם אחת, אבל לא פעמיים).

נג אינה היחידה שמטילה ספק בכך ש-ADE הוא המנגנון העיקרי העומד מאחורי קדחת הדנגי מסכנת החיים. דואן גובלר (Gubler), המנהל המייסד של ענף הדנגי במרכז לבקרת מחלות (CDC), ופרופסור אמריטוס בתוכנית למחלות מדבקות מפציעות של בית הספר לרפואה Duke-NUS בסינגפור, טוען שהזנים DENV-2 ו-DENV-3 קשורים היסטורית להתפרצויות של המחלה החמורה. על כן, סוג הנגיף עשוי להיות חשוב לא פחות מ-ADE בקביעת מהלך המחלה. ואילו אלן רוטמן (Rothman), חוקר ביולוגיה תאית ומולקולרית מאוניברסיטת רוד איילנד, אומר שתאי T, שמגייסים ומפעילים מקרופאגים ומפרישים חומרים דלקתיים, מעורבים באופן ישיר יותר בהתפתחות קדחת חריפה מאשר נוגדנים.

הלסטיד, מאידך גיסא, רואה בתאי T בעיקר מושיעים. הם הורגים מקרופאגים נגועים בדנגי, הוא אומר, בזמן שבו הנגיף עלול לשחרר חלבון שפוגע בכלי הדם. רופאים יכולים בכל זאת להציל את המטופל או המטופלת בכך שהם שומרים על מאזן הנוזלים שלהם, וכך קונים לתאי ה-T זמן לנקות את הנגיף.

אל חיסון בטוח יותר

בשעה שנגיף הדנגי מדביק כמיליון איש ביממה, וצץ במקומות שבהם לא נצפה מעולם, הצורך בחיסון בטוח נהיה דחוף מאי פעם. על סמך במידע החדש מסאנופי פסטר, יצרנים שמפתחים חיסון חדש נגד דנגי ממהרים לומר שהם פועלים אחרת.

"תכננו את הניסויים שלנו באופן שישאל את השאלה החשובה ביותר – איך החיסון מתפקד אצל מי שלא נחשפו למחלה?" אומר רג'יב ונקאיה (Venkayya), ראש יחידת החיסונים העסקית העולמית של חברת התרופות טקדה (Takeda). החברה בוחנת בימים אלה את החיסון שלה לדנגי על ילדים בגיל 16-4 באמריקה הלטינית ובאסיה.

יתושת אדס מצרי בפעולה | צילום: שאטרסטוק

"כשהתחלנו את הניסוי ב-2016 היינו ערים מאוד לחששות בנוגע למי שלא נחשפו לנגיף", אומר ונקאיה. "אז וידאנו שיש בלתי-נחשפים בניסוי ואספנו דגימות דם טרומיות ממאה אחוז מהמשתתפים". בינואר 2019 הכריזה טקדה על תוצאות ראשוניות של הניסויים הקליניים: החיסון היה יעיל. עם זאת, יידרש עוד זמן כדי להעריך במלואה את בטיחות החיסון.

לפחות עוד שני חיסונים לדנגי נמצאים בשלבי פיתוח, האחד במכונים הלאומיים לבריאות של ארצות הברית (NIH), והשני בחברת GlaxoSmithKline. יעברו עוד שנים לפני שיקבלו רישיון – אם אכן יימצאו בטוחים ויעילים. גובלר אומר שסביר להניח שכל חיסון יספק הגנה טובה מפני שניים מזני הנגיף, אבל פחות טובה מהאחרים. "כיוון שכך, תמיד קיימת סכנה של ADE", הוא ממשיך. "אז האם נשתמש בחיסונים הללו, או שנשאיר אותם על המדף למשך חמישים שנים נוספות, עד שיגיע החיסון המושלם?"

הלסטיד הרבה יותר אופטימי. "יש חיסונים באמת טובים בדרך", הוא אומר – החיסון של ה-NIH, כתב, "עמד למעשה בכל המטרות הנדרשות כדי להראות יעילות ובטיחות טרום-קלינית עבור בני אדם", אם כי הוא לא עבר עדיין בדיקות קליניות מעמיקות.

הכרזת מינהל המזון והתרופות בארצות הברית באוקטובר 2018 על כוונתו לקדם בחינה של דנגווקסיה הוסיפה דחיפות לוויכוח. מחלת הדנגי בארצות הברית מתרכזת בעיקר במושבות כמו גואם, איי הבתולה, סמואה ופורטו ריקו, שם ניהל גובלר את ענף הדנגי של ה-CDC. הוא תומך בשימוש בחיסון במקומות כמו פורטו ריקו, שבהם, לדבריו, מערכת ניטור הדנגי הרבה יותר חזקה מאשר בפיליפינים. כלומר מערכת הבריאות שם אמורה להיות מסוגלת להשגיח על המחוסנים ולדאוג לאשפוז דחוף אם יראו סימנים למחלה רצינית. "אני מעדיף להשתמש בחיסון במקומות עם שיעורי חשיפה גבוהים בלי בדיקה מוקדמת, כי אני חושב שניטור מחלות יעיל טוב וניהול מקרי התחלואה ממזערים את הסכנה ל-ADE", אומר גובלר.

הלסטיד חולק עליו: "המוצר הזה מזיק, אלא אם כן מגבילים אותו רק למטופלים סרופוזיטיביים מוכחים". אך הוכחה להדבקה קודמת בדנגי מחייבת בדיקות מעבדה, שאינן זמינות בהכרח בחלקים רבים של העולם שסובלים מהתפרצויות של דנגי.

באופן שנוי במחלוקת, ארגון הבריאות העולמי קבע בספטמבר 2018 שאף על פי שכמובן מומלץ לעשות סקירה מוקדמת של הדבקה בדנגי, במקרים שבהם בדיקה כזאת אינה אפשרית, מדינות יוכלו לשקול מתן דנגווקסיה לאוכלוסיות עם שיעורי חשיפה של 80 אחוז לפחות עבור בני תשע ומעלה. כשהתבקש להסביר את ההיגיון המוסרי מאחורי ההמלצה הצהיר הומבך שהארגון שקל בקפידה את היתרונות והחסרונות; הוא גם ציין שמבצע כזה צריך להיעשות ב"שקיפות מלאה לגבי הסיכונים הכרוכים בהתחסנות של אנשים שמצבם הסרולוגי אינו ידוע".

עם זאת, לא יהיה פשוט להסביר נושאים כה סבוכים במדינות מגוונות מבחינה אתנית, שבהן תושבים רבים עלולים לא להבין את השפה של מומחי הרפואה הרשמיים, או שאינם מסוגלים לקרוא את עלוני המידע. סאנופי פסטר נוקטת גישה זהירה יותר. הדוברת קרן בטוסין (Batoosingh) אומרת ש"החיסון מיועד לאנשים שנדבקו בעבר, כדי למנוע הדבקה נוספת", ומוסיפה שהחברה פועלת לפתח "מבחן חדש ומהיר לדנגי, שיבטיח נגישות רחבה יותר לחיסון עבור אלו שיוכלו להפיק ממנו תועלת".

אובדן אמון

ההשלכות של תוכנית החיסונים עדיין מהדהדות ברחבי הפיליפינים. בנאום שנשא לפני ועדת בירור של הסנאט הסביר אקינו שתפוצת קדחת הדנגי במדינה גדלה בקצב מדאיג, והוא קיווה שדנגווקסיה תוכל למנוע מהנגיף לפלוש לאזורים העירוניים הצפופים. אך בפברואר השנה המליצו הן הסנאט והן בית הנבחרים להעמיד לדין את שאקינו, גארין ובכירים נוספים בסעיפי שוחד עקב אי-סדרים ברכישת החיסון והפצתו. בני המשפחה של יותר משלושים ילדים שניספו מהמחלה דחפו לפתיחת תיקים פליליים נגד גארין ופקידים פיליפיניים נוספים, והאשימו אותם ברשלנות ובפזיזות שהובילו לרצח ועינויים. (כשהתבקש סגן שר הבריאות אנריקה דומינגו להגיב על נסיבות ההשקה של מסע החיסונים הוא הצהיר כי הוא נכנס לתפקידו בדצמבר 2017, לאחר פרוץ המהומה, ואין לו שום ידע ממקור ראשון על מה שהתרחש).

בעיצומם של כל הפחד והחשדנות התחוללו בפיליפינים כמה התפרצויות של מחלת החצבת. בפברואר דיווחה על יותר מ-8,400 חולים ולמעלה מ-130 הרוגים. הורים חששו לחסן את ילדיהם.

תינוק חולה חצבת. המחלה חוזרת עקב פחד וחשדנות | צילום: שאטרסטוק

על פי מחקר של מיזם האמון בחיסונים שבסיסו בלונדון, ב-2018 פחות משליש מתושבי הפיליפינים הסכימו מאוד עם הקביעה שחיסונים הם דבר חשוב, צניחה משמעותית מ-93 אחוז ב-2015. במחקר, שהתפרסם בכתב העת Human Vaccines & Immunotherapeutics, גרסו מנהלת המיזם היידי לרסון (Larson) ועמיתיה ש"פרסום מוטה בתקשורת" – ובפרט "נרטיבים שגויים המכוונים להשמיץ רשויות, מדענים וגופי פיקוח" וכן "שימועים בסנאט ובבית הנבחרים המזכירים את האינקוויזיציה" – עוררו בהלה ציבורית ואובדן אמון בחיסונים. דאנס, דאנס, הלסטיד ואחרים השיבו במשותף כי כמה גורמים חברו לירידה באמון הציבור, בהן טענותיה ה"מופרזות" של סאנופי על כל שחיסון הדנגווקסיה בטוח: "השערורייה היתה תולדה של אובדן האמון, לא סיבתו".

כשנשאל הלסטיד אם הוא סיפק תחמושת לתנועת מתנגדי החיסונים, הוא השיב שהוא היה ממייסדי יוזמת חיסוני הילדים בשנות ה-90, שבהמשך הפכה ל-Gavi, שותפות ציבורית-פרטית השואפת לשפר את זמינות החיסונים לילדים במדינות עניות. "יש לי קבלות ברורות של תמיכה בחיסונים והתחסנות", אמר.

אפילו כשהמדענים כבר יישבו את המחלוקת, הוריהם של הילדים המחוסנים מתקשים לישון טוב בלילה, לדברי אנטוניו דאנס. "האמהות מתייסרות באמת, מדוע הילד שלי היה סרונגטיבי כשחוסן? מדוע לא נאמר לנו שזה עלול להיות מסוכן? התקשרו אלי ואמרו, 'הילד שלי משתעל. האם עלי להבהיל אותו לבית חולים?' או 'נראה לי שיש לו חום. האם הוא יכול ללכת לבית הספר?" הוא נזכר. "ואיך אתה מנטר צינון או חום כל [בערך] מיליון ילדים ומזהה אם זו קדחת דנגי או לא? זהו סיוט לוגיסטי, וזה בדיוק מה שהתרענו מפניו מול משרד הבריאות".

בפועל, כל פעם שמת ילד מחוסן, האשמה הוטלה על הדנגווקסיה, גם אם היה ברור שאין כל קשר בין הדברים, הוא מוסיף – חלק ניכר מהזעם והמהומה היה יכול להימנע אילו היה ניתן ייעוץ מדעי מדויק ומתוזמן מרשויות מהימנות. "אז זה מה שעצוב כאן – שארגון הבריאות העולמי הגביר את הבלבול", מסכם דאנס.

הלסטיד חושש שכשרמות הנוגדנים של המחוסנים הסרונגטיביים יידלדלו עם הזמן, ויגיעו לרמות הביניים שבהן הסבירות ל-ADE עולה, הם יהפכו רגישים יותר לקדחת דנגי חריפה כשיחוו הדבקה אמיתית. על פי הנתונים של סאנופי פסטר מהניסויים הקליניים – שלפיהם חמישה מכל אלף ילדים מחוסנים שלא נחשפו קודם למחלה אושפזו בשל קדחת דנגי, מהם שניים עם קדחת דנגי חריפה, הוא חישב שיותר מ-4,000 ילדים עלולים להתאשפז בפיליפינים עקב מחלת דנגי שהחיסון הגביר.

"אני משפשף את עיניי מול המתרחש", הוא אומר. "מדוע סאנופי פסטר לא משקיעים המון זמן בחשיבה על 'בסדר, אז אחרי שהגדלנו את הרגישות [ל-ADE] אצל כל כך הרבה אנשים, איך אנחנו עומדים להגן עליהם?".

כשנשאלה על כך נג היא השיבה שלא ברור אם מקרי הקדחת החמורה בקבוצה המחוסנת נבעו מכישלון החיסון או מ-ADE. כל המטופלים, ולא משנה אם חלו בדנגי בעבר או אם הם חוסנו או לא, אמורים להישמר מפני עקיצות יתושים, לעקוב אחרי סימנים מוקדמים למחלת דנגי, ולמהר לקבל טיפול במקרה של מחלה חמורה. כשנשאלו מתי יפורסם הדו"ח הסופי מהניסויים הקליניים, סאנופי פסטר השיבו שהתוצאות הוצגו בפוסטר בכנס של החברה האמריקאית לרפואה טרופית והיגיינה בשלהי 2018.

חיסונים הצילו חיים רבים מספור. מחלת האבעבועות השחורות הודברה לחלוטין מהטבע בכדור הארץ, והפוליו כמעט חוסל; מחלות הטטנוס והכלבת מאיימות הרבה פחות מבעבר. למרות ההישגים הללו, רתיעת הציבור מחיסונים גוברת ומציבה מיליוני ילדים בסיכון ללקות במחלות בנות-מניעה. הספקנות הגדלה כלפי חיסונים נובעת ברובה המוחלט ממידע כוזב. ועם כל זאת, התפניות והפיתולים בפרשת הדנגווקסיה מוסיפים סיבוך לסיפור המוכר על מדענים אמיצים הנאבקים בבורות ובדעות הקדומות של הציבור במטרה להגן על כולם.

סאגת הדנגי מעוררת גם שאלות נוקבות על האופן שבו חברות תרופות ורשויות פיקוח אמורות להתקדם ביחס לידע מדעי מתפתח וחיסונים לא מושלמים. האם מוסרי לסכן מיעוט על מנת להגן על הרוב, כפי שנובע מהמלצות ארגון הבריאות העולמי בספטמבר 2018 בעניין דנגווקסיה? מי צריך לקבל את ההחלטות הקשות האלה: גופים בינלאומיים של מומחים, רשויות הבריאות הלאומיות, הורים ורופאים שמקבלים מידע מפורט מלא, או שילוב כלשהו בין האפשרויות? ומי אמור לקחת אחריות כשדברים משתבשים?

פורסם במקור בגיליון אפריל 2019 של Scientific American

לקריאה נוספת

• Dengue. Edited by Scott B. Halstead. Tropical Medicine: Science and Practice, Vol. 5. Imperial College Press, 2008.
• Dengue Antibody-Dependent Enhancement: Knowns and Unknowns. Scott B. Halstead in Microbiology Spectrum, Vol. 2, No. 6, Article No. 0022-2014; December 2014.
• Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy. Saranya Sridhar et al. in New England Journal of Medicine, Vol. 379, No. 4, pages 327–340; July 26, 2018.

מארכיון סיינטיפיק אמריקן

• מלחמת היתושים. דן סטריקמן, גיליון יולי 2018.