צבא מחסלי החיידקים

לנגיפים יצא שם רע. הם גורמים מחלות, סבל ומוות; די בהזכרת שמם כדי לעורר בנו מחשבות על מגפות קטלניות כמו השפעת הספרדית, הפוליו, האבעבועות השחורות וכמובן הקורונה. אבל יש גם נגיפים הרבה יותר נחמדים. לא רק שהם לא פוגעים בנו, אלא שהם יכולים להועיל מאד, וגם ללמד אותנו דבר או שניים.

רוב הנגיפים בעולם מדביקים דווקא חיידקים, ואינם פוגעים כלל בבני האדם. לנגיפים האלה קוראים בקטריופאג'ים (מיוונית: "אוכלי חיידקים"), או פאג'ים בקיצור. לפי הערכות יש בכדור הארץ כ-10³¹ פאג'ים – עשרת אלפים מיליארד מיליארד מיליארדי נגיפים כאלה, פי עשרה בערך ממספר החיידקים בעולם.

פאג'ים נמצאים בכל מקום שחיים בו חיידקים – באדמה, במקווי מים וגם בגוף האדם. כשגילו אותם לראשונה, בתחילת המאה ה-20, נעשה עליהם מחקר רב, אך עם תחילת השימוש באנטיביוטיקה העניין בהם דעך ברובו. בשנים האחרונות הם נהנים מתשומת לב מחודשת, הפעם כפתרון אפשרי נגד התפתחות של חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, שעלולים להחזיר מחלות שכמעט נעלמו מהעולם. לפי ארגון הבריאות העולמי זה כיום אחד האיומים הגדולים ביותר על בריאות הציבור העולמי.

בשנים האחרונות הם נהנים מתשומת לב מחודשת. אילוסטרציה של פאג'ים תוקפים חיידק | Shutterstock, Design_Cells

מראש ועד זנב

כל היצורים החיים בעולם, מהחיידק הקטן ביותר ועד הפיל האפריקני והלווייתן הכחול גדולי הממדים, בנויים מתא אחד לפחות. הנגיפים, לעומת זאת, זעירים ופשוטים הרבה יותר, עד כדי כך שרוב המדענים לא מגדירים אותם כיצורים חיים. במקום תא שלם הם מכילים רק חומר גנטי, שמוקף במעטפת העשויה חלבון. רובם, ובכלל זה הבקטריופאג'ים, קטנים פי עשרה מחיידקים, ואפשר לראות אותם רק במיקרוסקופים משוכללים.

פאג'ים מגיעים במגוון גדול ומעניין של צורות, אך כולם מורכבים מראש ומזנב. הראש מזכיר מעין קופסה קטנה, המכונה קפסיד (Capsid), שמורכבת מכמה חלבונים במבנה גיאומטרי מסודר. בתוכו ארוז החומר התורשתי של הנגיף, ששמור במולקולה של DNA או RNA המכילה הוראות לייצור פאג'ים חדשים.

לראש מחובר זנב שבעזרתו הנגיף מזהה את החיידק שהוא מותאם להדביק ונקשר אליו. הזנבות יכולים להיות ארוכים או קצרים, גמישים או נוקשים. אורכו של הזנב הנגיפי הארוך ביותר שהתגלה עומד על כמעט מיקרומטר אחד, כלומר אלפית המילימטר. הזנב יוצא הדופן הזה זיכה את הנגיף הנושא אותו בכינוי "בקטריופאג' רפונזל", על שם הגיבורה ארוכת הצמה מהמעשייה המפורסמת של האחים גרים.

כל הפאג'ים מורכבים מראש ומזנב. הראש מזכיר מעין קופסה קטנה, ובתוכו ארוז החומר התורשתי של הנגיף. אילוסטרציה של מבנה בקטריופאג' | Shutterstock, Art of Science

שליטה באמצעי הייצור

כמו כל הנגיפים, פאג'ים אינם יכולים להתרבּוֹת בעצמם. כדי להשתכפל הם משתלטים על תא חי של חיידק, ומאלצים אותו לשכפל את החומר הגנטי שלהם ולייצר עוד ועוד עותקים של הנגיף.

בקרב שהפאג'ים מנהלים נגד חיידקים הם פועלים בשתי דרכים עיקריות. בראשונה, שנקראת מחזור ליטי, הנגיף משתלט על המנגנונים התאיים של החיידק, משתכפל בתוכו ובסופו של דבר משמיד אותו. ההשתלטות מתחילה בהיצמדות לחיידק: הפאג' משתמש בקולטנים רגישים שנמצאים על סיבי הזנב שלו כדי לזהות על פני החיידק משטח שהוא יכול להיקשר אליו. רוב הפאג'ים מזהים רק מין אחד מסוים של חיידק, או אפילו זן מסוים של החיידק, ולא יכולים להיקשר לחיידקים אחרים. לאחר מכן הפאג' מחדיר לתוך החיידק את החומר הגנטי הנגיפי.

החומר הגנטי של הפאג' שקול לתוכנה זדונית שמשתלטת על מערכות החיידק, ומאלצת אותן לשכפל את החומר הגנטי של הפאג' שוב ושוב וליצור את כל החלבונים הנחוצים להרכבת פאג'ים חדשים. החיידק השבוי הופך להיות בית חרושת לפאג'ים. כשמצטברים 100-50 נגיפים, שנדחסים יחד בחלל התא, החיידק מתפוצץ ומת. הפאג'ים החדשים משתחררים לסביבה ומדביקים חיידקים אחרים. מדובר בתהליך מהיר מאוד, שיכול להשמיד בתוך דקות ספורות אוכלוסיית חיידקים שלמה.

הדרך השנייה שבה הפאג'ים פועלים נקראת מחזור ליזוגני. הפעם, במקום להשמיד את החיידק, הפאג' נכנס לחיידק, משלב את החומר הגנטי שלו ב-DNA של החיידק – וזהו. הוא נשאר "רדום" בתוכו לתקופה ממושכת. בזמן הזה החיידק מתפקד כרגיל, מתחלק מדי פעם ומתרבה, ובכל חלוקה כזאת גם החומר הגנטי של הנגיף משוכפל ומועתק לשני הצאצאים של החיידק המודבק.

המצב הזה יכול להימשך זמן רב, עד שצצים תנאים שבהם הנגיף חוזר לפעילות, מתחיל להשתכפל ולייצר פאג'ים חדשים, שגודשים את התא עד שהוא מתפוצץ ומשחרר אותם לחפש חיידקים חדשים להדביק. משערים שמחזור החיים הזה נותן יתרון לפאג'ים כשמספר החיידקים הזמינים להדבקה נמוך מאוד, למשל כי הפאג'ים כבר חיסלו את רובם. הרי אם לא ייוותרו חיידקים להדביק, גם הפאג'ים שלהם לא יוכלו להמשיך להתקיים.

הפאג' נקשר לחיידק ומחדיר לתוכו את החומר הגנטי הנגיפי. אילוסטרציה של פאג'ים נקשרים לחיידק | Nemes Laszlo / Science Photo Library

קצת היסטוריה

הראיות הראשונות לקיומם של בקטריופאג'ים התגלו ב-1896, כשהביולוג ארנסט הנברי הנקין (Hankin) גילה בתרביות שאסף מנהר הגנגס בהודו "גורם ביולוגי שהורס את חיידקי הכולרה". אך מחקרו לא עורר עניין רב והממצא נזנח. קרוב לעשרים שנה מאוחר הבחינו הביולוגים פרדריק טוורט (Twort) ופליקס ד'ארל (d'Hérelle) שמשהו לא מזוהה תוקף ומשמיד את תרביות החיידקים שלהם. את השם בקטריופאג'ים נתן להם ד'ארל במאמר שפרסם ב-1917.

הפעם התגלית הכתה גלים, וחוקרים רבים החלו לחפש דרכים להשתמש בפאג'ים נגד מחלות חיידקיות מסוכנות כמו כולרה, דיזנטריה ודבר. המאמץ נמשך עד התפשטות השימוש באנטיביוטיקה בשנות ה-40, שנחשבה מכה ניצחת לחיידקים המזיקים, ואז דעך בהדרגה במדינות הגוש המערבי. לעומת זאת, בגוש המזרחי, שכלל את ברית המועצות וגרורותיה, המשיכו לחקור פאג'ים ולהשתמש בהם לטיפול בחולים. כיום מכון אליאבה (Eliava) בגיאורגיה, שד'ארל היה בין מייסדיו, הוא אחד המרכזים המובילים כיום בתחום, ואף אפשר לקנות בו, או בבתי מרקחת הקשורים אליו, אבקת בקטריופאג'ים ללא מרשם לטיפול בזיהומי עור וזיהומים נוספים.

הנקין (מימין) היה הראשון שגילה ראיות לקיומם של הפאג'ים, ד'ארל (משמאל) נתן להם את שמם | ויקיפדיה, Shyamal, Materialscientist 

בינתיים, אחרי עשרות שנים של שימוש נרחב, ולעיתים מיותר, באנטיביוטיקה, התברר שגם לה יש נקודת תורפה. יותר ויותר חיידקים עברו תהליכים אבולוציוניים שאפשרו להם לפתח עמידות לרוב סוגי האנטיביוטיקה הקיימים, לרבות כאלה שפגעו בהם בעבר. נוצר מצב מדאיג שבו האנטיביוטיקה הולכת ומאבדת מיעילותה ומגוון אפשרויות הטיפול הולך ומצטמצם. ב-2019 העריך ארגון הבריאות העולמי כי מדי שנה מתים ברחבי העולם לפחות 700 אלף בני אדם מחיידקים עמידים. כעבור שלוש שנים בלבד זינק האומדן ל-1.2 מיליון מתים בשנה, בעקבות ממצאיו של מחקר חדש שפורסם אשתקד.

התחזית לעתיד מאיימת עוד יותר. דו"ח שפורסם בבריטניה חוזה שאם לא יפותחו תרופות אנטיביוטיות יעילות חדשות, או שיימצאו חלופות טיפוליות אחרות למחלות שמחוללים חיידקים, מספר הקורבנות ממחלות שגורמים חיידקים עמידים יזנק עד שנת 2050 לכעשרה מיליון בשנה – יותר ממספר המתים השנתי מכל סוגי הסרטן יחד.

בתגובה למגמה המדאיגה הזאת התחדשה ההתעניינות העולמית בפאג'ים, הפעם כחלופה לאנטיביוטיקה. בשנים האחרונות שומעים יותר ויותר על טיפולים נסיוניים בפאג'ים שהצילו חיים. לדוגמה, לפני כשנה וחצי פורסם סיפורה של צעירה בלגית שסבלה מזיהום חיידקי קשה ברגלה, שלא הגיב לשום אנטיביוטיקה. כמוצא אחרון ניסו הרופאים להשתמש בפאג'ים בתקווה להציל את רגלה ואולי גם את חייה. ואכן מצב הרגל השתפר כמעט מיד, והיא החלימה לגמרי בתוך שלושה חודשים.

ובכל זאת, עד כה לא אושרה בצפון אמריקה ובאירופה אפילו תרופה אחת לבני אדם שמבוססת על פאג'ים. הבעיה העיקרית היא שרוב הניסויים שנעשו בעבר לא עמדו בתנאים המחמירים שנועדו להבטיח שהטיפול בטוח לשימושם של בני אדם ויעיל.

כעת המצב מתחיל להשתנות. חוקרים בארץ ובעולם מבצעים ניסויים קליניים מסודרים ומעריכים את בטיחותם ויעילותם של בקטריופאג'ים לטיפול בדלקות ריאה, פצעי כוויות, דלקות בדרכי השתן ועוד מחלות חיידקיות רבות, שלחלקן אחראים חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. שלא כמו האנטיביוטיקה, שקוטלת בדרך כלל מגוון רחב של חיידקים, הפאג'ים בררנים מאוד ותוקפים רק את החיידקים שהם מותאמים אליהם, כך שהחיידקים המועילים החיוניים לתפקודנו נותרים ללא פגע. כיום מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) מאשר תחת הסייג "נחשב בדרך כלל בטוח" את השימוש בכמה תכשירי פאג'ים נגד חיידקי אשריכיה קולי (E. coli) וסלמונלה. עם זאת, לא מדובר בתרופות אלא באמצעי חיטוי בלבד, שמתאימים לשימוש בתעשיית המזון והתוצרת החקלאית, בניקוי משטחים בבתי חולים ובאזורים אחרים שנמצאים בסיכון גבוה לזיהום חיידקי.

ההתעניינות העולמית בפאג'ים התחדשה, הפעם כחלופה לאנטיביוטיקה. מבנה של בקטריופאג' | Tumeggy / Science Photo Library

פאג'ים על שולחן המעבדה

התועלת שאנו יכולים להפיק מהפאג'ים לא מסתכמת ביכולתם להרוג חיידקים. במשך עשרות שנים השתמשו מדענים בפאג'ים לחקר תכונותיהם של כל מיני הנגיפים ומחזורי ההתרבות שלהם. המחקרים הללו אחראים לכמה מהתגליות החשובות ביותר שנעשו בתחומי הביולוגיה המולקולרית. לדוגמה, ב-1952 גילו אלפרד הרשי (Hershey) ומרתה צ'ייס (Chase) שהמידע התורשתי שמור ב-DNA ולא בחלבונים, בזכות ניסויים שעשו על הבקטריופאג' T2. אותו בקטריופאג' איפשר ב-1961 לסידני ברנר (Brenner) ועמיתיו לגלות את התפקיד שממלאות מולקולות RNA שליח (mRNA) בהעברת מידע מה-DNA לריבוזומים – מפעלי החלבונים של התא. בנוסף, פאג' היה הישות הביולוגית הראשונה שחוקרים הצליחו לרצף את הגנום המלא שלה, כלומר את כל החומר התורשתי של הנגיף.

אחד הדברים החשובים ביותר שלמדנו בשנים האחרונות בזכות הפאג'ים הוא שיעור בעריכת גֵנים. במהלך עשרות השנים הראשונות אחרי שמבנה ה-DNA פוענח לראשונה, לא היו דרכים יעילות לעשות בו שינויים – למשל לחתוך חלק לא רצוי מהרצף הגנטי ולהחליפו בחלק רצוי. כל שינוי כזה היה משימה קשה שדרשה מאמץ רב וזמן ממושך, והייתה פגיעה מאוד לשגיאות ולשינויים לא רצויים שנכנסו לרצף ה-DNA. המהפכה העצומה שהתחוללה בשני העשורים האחרונים – מהפכת הקריספר – לא הייתה באה לעולם אלמלא היו פאג'ים בעולם.

בעשרות השנים הראשונות אחרי שמבנה ה-DNA פוענח לראשונה, לא היו דרכים יעילות לחתוך חלק לא רצוי מהרצף הגנטי ולהחליפו באחר. אילוסטרציה של החלפת מקטעי DNA | תמונה: Keith Chambers / Science Photo Library

לקראת סוף המאה ה-20 התברר שבמרוץ החימוש הגנטי בין החיידקים לבין הנגיפים שמדביקים אותם, פיתחו חיידקים מסוימים מערכת הגנה יעילה נגד אויביהם. מערכת ההגנה הזאת, שכונתה קריספר (CRISPR‏), היא מעין ספרייה של פיסות של חומר גנטי נגיפי שהחיידק חתך מהפאג' שפלש אליו, ושמר בתוך החומר התורשתי של עצמו. בפעם הבאה שבקטריופאג' מאותו מין יחדור לתוכו, החיידק יזהה אותו מייד על פי הרצפים ששמר קודם לכן, וכך ידע לשסות בו חלבון מיוחד שחותך את החומר התורשתי של הנגיף ולא מאפשר לו להשתכפל.

המנגנון החיסוני הזה של החיידק, שמאפשר לו לזכור רצפים של חומר גנטי ולגזור אותם ביעילות, עורר  התרגשות בעולם המדעי. חיש מהר הבינו המדענים שכפי שקריספר יכול להשמיד פאג'ים, אפשר יהיה להשתמש בו בקלות וביעילות כמכונת לעריכת גֵנים. משמעות הדבר היא שאפשר לשנות בקלות את הוראות הייצור של כל אורגניזם בכדור הארץ, כולל חיידקים, צמחים, בעלי חיים וגם בני אדם.

ההבטחה הגדולה הגשימה את עצמה בתוך זמן לא רב, והפכה לשיטת עבודה שגרתית ונפוצה בכל מעבדה מיקרוביולוגית שמכבדת את עצמה. בזכותה רופאים מצליחים לרפא בני אדם ממחלות תורשתיות שנגרמות מגֵנים פגומים, דבר שעד לפני זמן לא רב נשמע דמיוני לגמרי. כל שצריך הוא לחתוך את מקטע ה-DNA הפגום ולהחליף אותו בגֵן תקין.

כמובן, במציאות זה מסובך יותר מאשר בתיאוריה ויש גם סיכונים, אך בשנים האחרונות אנחנו שומעים על טיפולים המבוססים על קריספר למגוון רחב של מחלות תורשתיות. ביניהן אפשר למנות אנמיה חרמשית, המופיליה, סיסטיק פיברוזיס, מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, מחלת ניוון שרירים דושן, טיי-זקס ותסמונת X שביר. לכך מצטרפים טיפולים פוטנציאליים למחלות נרכשות כמו סוכרת מסוג 1, כמה סוגי סרטן, מחלות זיהומיות, ואפילו השמנת יתר.

מדענים משתמשים בקריספר גם כדי להנדס גֵנים של צמחים, על מנת שאפשר יהיה להאכיל את האוכלוסייה האנושית הגדלה בהתמדה ולמנוע רעב עולמי. הנדסה גנטית מאפשרת לפתח צמחי מאכל שיהיו עמידים יותר למחלות וייתנו יבול רב יותר, ירקות שיכילו יותר ויטמינים; משתמשים בה כדי לפגוע בחרקים נושאי מחלות, להסיר חומרים מעוררי אלרגיה מאגוזים ועוד. במקביל, חוקרים מחפשים דרכים להוסיף ולשפר את איכות העריכה הגנטית ואת בטיחותה, ומתנהל דיון ציבורי נרחב בהשלכות האתיות של היכולות שהיא מעניקה לנו – למשל השבחת בני אדם.

מתנהל דיון ציבורי נרחב בהשלכות האתיות של היכולות שעריכת גנים מעניקה לנו – למשל השבחת בני אדם. אילוסטרציה של יצירת תינוק מהונדס גנטית | Thom Leach / Science Photo Library

פאג'ים בבריאות ובחולי

במערכת העיכול של בני האדם שוכנים מיקרואורגניזמים רבים ומגוונים, שכוללים חיידקים, פטריות וגם נגיפים רבים – בעיקר בקטריופאג'ים. אולם במשך שנים רבות רוב תשומת הלב התמקדה בחיידקים בלבד. על כן חקר תפקודם של הנגיפים במערכת העיכול נמצא עדיין בחיתוליו. מה שכבר ברור הוא שהשפעתם על בריאותנו רחבה מאוד, ונראה שעיקר חשיבותם היא ביכולתם לווסת או להשמיד אוכלוסיות חיידקים ספציפיות ולהשאיר את האחרות ללא פגע.

בהתחשב בכמות הפאג'ים הרבה במעי האדם, מדוע הם לא מחסלים את כל החיידקים? התשובה לכך מורכבת. לעיתים הפאג'ים פשוט לא מצליחים למצוא את החיידק הספציפי שלהם בסביבה הצפופה של המעיים. גם כשנגיף מאתר חיידק מתאים, החיידק עלול להשיב לו מלחמה – למשל באמצעות מערכת ההגנה קריספר, או שהנגיף לא יצליח לחדור לתוכו בגלל שינוי גנטי (מוטציה) שלא מאפשר לו להיקשר לחיידק מלכתחילה. יש אפילו חיידקים מתאבדים, שמשמידים את עצמם אם נגיף חדר אליהם וכך מונעים ממנו להשתכפל ולתקוף את שכניהם.

שיטות ריצוף חדישות ורחבות היקף איפשרו בשנים האחרונות לזהות ולאפיין חלק ניכר מאוכלוסיית הפאג'ים במעי האדם. המחקרים גילו עולם חדש ומגוון. חוקרים מעריכים כי במעיים של כל אדם שוכנים כ-10¹⁵ פאג'ים, רובם ממשפחות ששונות מכל שאר הנגיפים המוכרים. נראה שרובם חיים בדו-קיום עם החיידקים ונשארים בדרך כלל במצב רדום, ובתוך כך מווסתים את אוכלוסיות החיידקים החיים במעיים ומגינים עלינו מחיידקים מזיקים.

בניסוי שפורסם ב-2016 לקחו החוקרים דגימות צואה של אנשים בריאים, סילקו מהן את כל החיידקים אך השאירו את הפאג'ים. את התוצאה שנותרה אחרי הסינון השתילו במעיהם של חולים שסבלו מזיהומים חוזרים ונשנים של החיידק קלוסטרידיום דיפיצילה (Clostridioides difficile). החיידקים האלה גורמים כאבי בטן עזים, שלשולים וחום, ובמקרים קשים עלולים להוביל להתפתחות של קוליטיס – מחלת מעיים כרונית, ואפילו למוות. לאחר ההשתלה מצבם של כל החולים השתפר, השלשול הפסיק וכל תסמיני המחלה נעלמו. הממצאים האלה רומזים שהפאג'ים בדגימות הצואה סייעו להילחם בחיידק האלים, אך נחוצים מחקרים נוספים שיאשרו את זה.

יותר ויותר מחקרים מלמדים כיום שפאג'ים עשויים לשפר את התגובה החיסונית של הגוף. מחקר שנערך לאחרונה על תינוקות הראה שהנגיפים הללו תורמים להתפתחות מערכת חיסון תקינה ולהגנה ממחלות כרוניות בהמשך החיים. מחקרים אחרים הראו שפאג'ים עשויים לסייע בטיפול במחלות מעי דלקתיות. עם זאת, השפעתם על סביבת המעיים מורכבת ורבת פנים, ובתנאים מסוימים הם עלולים לגרום אפילו להחמרת המחלה. עדיין נותר לנו הרבה לחקור וללמוד על ההשפעות החיוביות והשליליות, הישירות והעקיפות, של הבקטריופאג'ים. ייתכן שבעתיד יעמדו לרשותנו טיפולים רפואיים יעילים מבוססי פאג'ים, ואולי גם תוספים פרוביוטיים שיכללו נגיפים אוכלי חיידקים.

לאחר השתלה של פאג'ים במעי החולים, מצבם השתפר. חיידקי קלוסטרידיום דיפיצילה שגורמים כאבי בטן עזים, שלשולים וחום | Dr Kari Lounatmaa / Science Photo Library

עתיד נגיפי

אחרי שנים ארוכות של רתיעה ממנה, גישת הטיפול בבקטריופאג'ים פרצה בשנים האחרונות במלוא עוזה גם למוסדות המחקר במדינות המערב. כיום חוקרים רבים בוחנים דרכים חדשות לרתום את הנגיפים להילחם בזיהומים חיידקיים.

לפחות מבחינת הפוטנציאל, לפאג'ים אמורים להיות יתרונות רבים על פני הטיפולים האנטיביוטיים השגורים. בראש ובראשונה נראה שהם בטוחים למדי לשימוש, שכן הם מתמחים בהדבקת חיידקים, ששונים מאוד מתאים אנושיים. לכן סביר להניח שתופעות הלוואי שיגרמו תהיינה מעטות וקלות. בניגוד לכך, טיפול ממושך באנטיביוטיקה, או שימוש במינון גבוה שלה, עלולים לפגוע בכבד, בכליות ובמערכת העיכול. יתרה מכך, הטיפול בפאג'ים הוא טיפול ממוקד נגד חיידק מסוים, שאינו פוגע באוכלוסיות החיידקים המועילות. ומעבר לכך, הוא אמור להועיל גם נגד חיידקים שפיתחו עמידות לאנטיביוטיקה.

אך לפאג'ים יש גם חסרונות. ראשית, כדי לפתח טיפול המבוסס עליהם צריך לזהות אצל כל חולה את החיידק שגרם למחלה – לא תמיד משימה פשוטה. לאחר מכן צריך למצוא את הפאג' שמתאים לו – תהליך מורכב וארוך שדורש לבודד פאג'ים ממי ביוב או לסרוק בנקי פאג'ים. בשלב הבא צריך לנקות היטב את דגימת הפאג'ים משיירים של חיידקים שעלולים להזיק למטופל או לעורר תגובה חיסונית מסוכנת. מדובר בתהליך ממושך ומורכב של הפקת תרופה נגיפית מותאמת לכל חולה וחולה, והוא מייקר מאוד את הטיפול ומסרבל את השימוש בו.

נוסף על כך איננו יודעים עדיין מספיק על ההשלכות ועל תופעות הלוואי האפשריות של טיפול בפאג'ים. דרוש עוד מחקר רב לפני שנוכל להעריך את הבטיחות והיעילות של הטיפול. אם לא די בזה, נראה שחיידקים מפתחים במהירות עמידות נגד הפאג'ים, כך שהתרופה מאבדת מיעילותה. חוקרים מנסים כעת לפתח אסטרטגיות לנטרל את העמידות, לבודד פאג'ים שפיתחו "עמידות נגד עמידות", או להשתמש בקוקטייל של כמה מיני פאג'ים, כך שלפחות חלקם יצליחו לפרוץ את קווי ההגנה של החיידקים. ולבסוף, מערכת החיסון האנושית מזהה אף היא את הפאג' כגורם זר, ומייצרת נגדו נוגדנים שפוגעים ביעילותו.

חברות ביוטכנולוגיות רבות מנסות כיום להתמודד עם הקשיים הללו ומבצעות ניסויים קליניים גדולים בטיפולי פאג'ים. ייצור הפאג'ים בגאורגיה ובמקומות אחרים חזר לשגשג, ונראה כי הנגיפים הזעירים האלה יסייעו בעתיד לפתור בעיות בריאותיות מגוונות, כגון  עמידות לאנטיביוטיקה ומחלות שקשורות לחוסר איזון באוכלוסיית חיידקי המעי.

בנאומו בטקס חלוקת פרס נובל בשנת 1960 הכריז המדען הבריטי פיטר מדוואר (Medawar) שנגיפים הם "חדשות רעות במעטפת חלבונית". אילו היה מכיר את הפאג'ים כפי שאנו מכירים אותם כיום, אולי היה מסייג את דבריו ומוסיף, "אבל הפאג'ים? הפאג'ים הם הזדמנות במעטפת חלבונית".