הנגיפים שמרכיבים אותנו

כל הנגיפים הם טפילים, שמשתמשים בתא המארח לשכפול המטען הגנטי שלהם. רטרו-וירוסים הם משפחה אחת של נגיפים, שבנוסף לכך גם משלבים עותק של הגנום שלהם בגנום של התא המארח. במהלך האבולוציה, גנים נגיפיים השתלבו בגנום האנושי, כמו גם בגנום של יונקים אחרים, ונשמרו לאורך מיליוני שנים. חלקם מעורבים בתהליכי מחלה, אחרים אינם פעילים ויש ביניהם אפילו כאלה המועילים לנו. לאחרונה נמצא שכמה מאותם גנים נגיפיים קשורים בהתפתחות מחלות שונות – בהן סרטן ומחלות ניווניות של מערכת העצבים.

רטרו-וירוסים משלבים עותק של הגנום שלהם בגנום של התא המארח. אילוסטרציה של רטרו-וירוס מדביק תא ומכניס לתוכו את החומר הגנטי שלו | Gregoire Cirade, Science Photo Library

מהם רטרו-וירוסים

אחד התפקידים העיקריים של תאי הגוף שלנו הוא לייצר חלבונים. החומר התורשתי שלנו, ה-DNA, ארוז בגרעין של כל תא ותא, ומכיל את ההוראות לייצור כל החלבונים בגוף. ה-DNA משמש כתבנית לייצור של RNA – מולקולה דומה שלפיה מיוצר החלבון. כשנגיף מדביק תא, הוא משתלט על המערכות של התא המארח ומשעבד אותן כדי להתרבות בעצמו.

נגיפי RNA הם נגיפים שהחומר התורשתי שלהם הוא RNA – כלומר, הם מכילים את החומר הגנטי שיכול להיות מתורגם ישירות לחלבון, בלי שימוש בתבנית DNA. גם החומר הגנטי של רטרו-וירוסים הוא RNA, אבל הם שייכים למשפחה שונה של נגיפים ותהליך השכפול שלהם שונה משל נגיפי RNA: במקום להשתמש ישירות ב-RNA כדי לשכפל את עצמם, החומר התורשתי שהם מחדירים לתא המאכסן מוביל ליצירת אנזים שיודע להרכיב DNA לפי תבנית RNA, בתהליך שנקרא שעתוק הפוך. לאחר מכן, ה-DNA שנוצר בתהליך משתלב בגנום של המארח, וכך יכול הנגיף להישאר בו באופן קבוע, ולגרום לתא להכין עוד ועוד עותקים ממנו. אם הנגיף הדביק תאי רבייה - תא זרע או ביצית - הוא יכול לעבור בתורשה לדורות הבאים. כך נכנסו גנים נגיפיים רבים לתוך הגנום שלנו ושל חיות אחרות, ביניהן פרימטים אחרים, צבים, עטלפים וארנבים, ונשמרו בהם לאורך האבולוציה. יש נגיפים ממשפחת הרטרו-וירוסים שגורמים למחלות בבני אדם, כמו נגיף HIV שגורם לתסמונת הכשל החיסוני הנרכש (איידס), ויש במשפחה גם נגיפים שלא מוכרים כמחוללי מחלות.

יש נגיפים ממשפחת הרטרו-וירוסים שגורמים למחלות בבני אדם, כמו נגיף ה-HIV. אילוסטרציה של תהליך הדבקת התא בנגיף | NIAID, Science Photo Library

יש תועלת ברטרו-וירוסים 

גנום האדם נושא את סימני המסע האבולוציוני שלנו לאורך השנים. בין הסימנים האלה אפשר למצוא שרידים של זיהומים נגיפיים עתיקים, שהדביקו את אבות אבותינו לפני מיליוני שנים. השרידים האלה נקראים HERV – רטרו-וירוסים אנדוגניים של האדם (Human endogenous retroviruses), והם מהווים כשמונה אחוזים מהגנום בתאינו. לעיתים, רטרו-וירוסים שנכנסים לגנום מאבדים את יכולתם לייצר עותקים בעלי כושר הדבקה, בעקבות שגיאות - מוטציות - שהתרחשו ברצף ה-DNA שלהם. אם נגיפים פגומים כאלו, "נלכדים" ב-DNA של תאי הרבייה ועוברים לדורות הבאים, הם נקראים אנדוגניים לגוף האדם, כלומר חלק בלתי נפרד ממנו.

בגלל מוטציות ברצף המשולב, רוב הגנים שמקורם ב-HERV כבר אינם מובילים לייצור חלבונים. מסיבה זו, במשך שנים רבות חוקרים סברו שאין להם כל תפקוד, והם נחשבו "DNA זבל". לאחרונה התגלה שחלקם עדיין אחראים לבנייה של חלבונים נגיפיים המעורבים בתהליכים ביולוגיים חיוניים בגופנו, וחלקם יכולים אף להשפיע על בריאותנו ועל התפתחותן של מחלות.

בפרויקט הגנום האנושי, שבו ריצפו מדענים את כל ה-DNA של האדם, הם מצאו כ-500 גנים שמקורם ברטרו-וירוסים שאחראים לייצור חלבוני מעטפת – חלבונים העוטפים את הנגיף ובין היתר מאפשרים לו להדביק תאים. מתוך 500 הגנים האלה, 16 גנים פועלים דרך קבע ברקמות בריאות, כולל האשכים, השליה ובלוטת התריס. שלושה מהם פעילים במיוחד בשליה. במקור, הנגיפים השתמשו בחלבונים שהם תוצרי הגנים האלה כדי לחבר את חלקיקי הנגיף לתא המאכסן ולהתאחות עם קרום התא, כדי שיוכלו להיכנס פנימה ולהדביק אותו. החלבונים הללו גם הגנו על הנגיפים מפני מערכת החיסון ושמרו עליהם מפניה בזמן ההדבקה. ההגנה הזו מפני מערכת החיסון יכולה להקנות יתרון בשלב ההתפתחות העוברית והתפתחות השליה: העובר החדש צריך להיות מוגן מפני מערכת החיסון של האם כדי שיוכל להמשיך ולגדול. היום ידוע שהגנים המדוברים, הקרויים סינסיטינים (Syncytins), מעורבים ביצירת שכבת הגנה בעובר שמאפשרת לו להיצמד לדופן הרחם ומגינה עליו מפני מערכת החיסון של האם. נראה שבמהלך התפתחות בני האדם גנים נגיפיים אלה הועילו להם, ובמרוצת הזמן הפכו לגנים אנושיים לכל דבר.

הגנים שמקורם ברטרו-וירוסים מעורבים ביצירת שכבת הגנה בעובר. אילוסטרציה של עובר ושליה | Shutterstock, SciePro

גנים של HERV שמובילים לייצור חלבוני מעטפת עשויים להקנות לגוף המארח הגנה מפני הידבקות בנגיפים אחרים. ידוע שחלק מחלבוני המעטפת האלו מסוגלים לחסום כניסה של נגיפים דומים לתאים. לאחר שנגיף מדביק תא הוא משתכפל להמוני נגיפים חדשים, ואלה עוזבים את התא. היעד של אותם נגיפים הוא להיכנס לתאים שכנים ולהדביק אותם, ולפסוח על תאים שכבר מודבקים. הנגיפים עושים זאת בעזרת כמה מנגנונים, לא כולם מוכרים היטב למדע, והנושא נחקר במרץ. מנגנונים שכבר מוכרים היום הם, למשל, מניעת הכניסה לתא שכבר הודבק באמצעות חסימת הקולטנים של התא, או באמצעות העלמת הקולטנים מפני השטח של התא – כמו המנגנון של נגיף HIV.

אפשר לראות בחסימה הזאת מעין תחרות על משאבים: מטרתו של נגיף שהדביק תא היא להתרבות ולהגדיל ככל האפשר את המשאבים העומדים לרשותו. כאשר נגיף מונע מנגיפים אחרים להדביק את התא המאכסן, הוא הופך את המאכסן שלו למכונת שכפול בלעדית. היום, כאשר HERV כבר איננו מתפקד כנגיף משתכפל, עדיין ביטוי של חלבוני המעטפת שלו יכול, בחלק מהמקרים, לחסום כניסה של נגיפים אחרים לתאים שמבטאים את החלבונים, וכך להקנות חסינות מפני הדבקה בנגיפים חדשים.

גנים מסוימים של HERV אחראים ליצירת חלבונים שעשויים לגרום להתפתחות של מחלות שונות. תמונת מיקרוסקופ אלקטרונים של נגיפי HERV | תמונה: Dr Klaus Boller, Science Photo Library

מעורבות במחלות

מחקרים הראו שגנים מסוימים של HERV אחראים ליצירת חלבונים שעשויים לגרום להתפתחות של מחלות שונות, כמו סוגים מסוימים של סרטן ומחלות ניווניות של המוח (מחלות נוירודגנרטיביות), ועשויים גם להשפיע על התפתחות עוברית והזדקנות. מספר הגנים של HERV וגם המיקום שלהם בגנום שונים מאדם לאדם, וייתכן שההבדלים הללו קשורים להופעה של מחלות שונות. נמצאו גם הבדלים בפעילות הגנים של HERV בין גברים לנשים, ובין אוכלוסיות שונות של בני אדם ברחבי העולם.

יש נגיפים שידועים כגורמי סרטן. הידבקות בנגיף הפפילומה, למשל, עלולה לגרום לסרטן צוואר הרחם, סרטן פי הטבעת, סרטן הפין וסרטן הלוע; וזיהום כרוני בנגיפי צהבת מסוג B ו-C עלול לגרום לסרטן הכבד. אבל הסיפור של HERV הוא שונה. מדובר בשרידי גנים נגיפיים שמרכיבים את הגנום שלנו, ולא בהדבקה חדשה מבחוץ. אחד המחקרים שפורסמו בנושא הציע הסבר שלפיו ביטוי גנים של HERV מסוים, מסוג K, גורם לעיכוב התגובה החיסונית ופוגע ביעילותה, וכך תורם להתקדמות של סרטן האשכים. השפעתו של HERV בסרטן עדיין נחקרת, אך נראה שביטוי לא מבוקר של הגנים שלו עלול להוביל לסוגים שונים של סרטן.

לא מדובר רק בסרטן. חוקרים ממרילנד שבארצות הברית מצאו קשר בין גנים של HERV להתפתחות של מחלות ניווניות שונות של מערכת העצבים, ובעיקר מחלת ניוון שרירים (טרשת אמיוטרופית צידית - ALS). הם מצאו שחלק מחולי ALS מבטאים גן של HERV-K שלא מתבטא אצל אנשים בריאים. החוקרים גרמו לייצור החלבון הנגיפי בתאי מוח בתרבית שמקורם באדם, ומצאו שהוא גורם לניוון שלהם. בנוסף, החוקרים השתמשו בהנדסה גנטית כדי לגרום לעכברים לייצר את החלבון, וכתוצאה מכך העכברים פיתחו תסמינים של המחלה.

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית שבה תאי מערכת החיסון תוקפים את המיאלין, שכבת הבידוד של שלוחות תאי העצב במוח. כתוצאה מכך האותות החשמליים לא עוברים כמו שצריך, דבר שגורם לכאבים, חולשת שרירים ופגיעה בכישורי החשיבה והזיכרון. טרשת נפוצה, שנחשבת גם היא למחלת מוח ניוונית, נמצאה קשורה לביטוי גנים של HERV. כבר ב-1991 הצליחו חוקרים לבודד DNA נגיפי מחולי טרשת נפוצה וקישרו אותו לנגיף שכונה רטרו-וירוס של טרשת נפוצה. רק כעשר שנים מאוחר יותר הבינו שהנגיף הזה שייך למעשה למשפחת HERV מסוג K.

מחקרים שונים הראו כי ייתכן שהגורם העיקרי להתפרצות טרשת נפוצה הוא הידבקות בנגיף אפשטיין-בר (EBV), השייך למשפחת נגיפי הרפס וגורם למחלת הנשיקה. במחקר שפורסם בכתב העת Immunity נמצא שנגיף אפשטיין-בר מעורר גן של HERV-K המוביל לייצור סופר-אנטיגן – חלבון שיוצר תגובה דלקתית רב-מערכתית חריפה על ידי הפעלה לא מבוקרת של תאי מערכת החיסון. כך אפשר להסביר את התגובה הדלקתית החריפה שקורית אצל חלק מחולי מחלת הנשיקה. ייצור סופר-אנטיגנים על ידי HERV יכול להסביר גם את מעורבותו במחלות אוטואימוניות שונות, כגון סוכרת מסוג 1, שבה הגוף הורס את התאים שמייצרים אינסולין. שתי מחלות אוטואימוניות נוספות, דלקת מפרקים שיגרונית (Rheumatoid arthritis) וזאבת (Lupus), נמצאו גם הן קשורות בביטוי גנים נגיפיים של HERV שדומים לגנים אנושיים, כך שהגוף מזהה את הגנים האנושיים בטעות כמזיקים ותוקף אותם. 

סכיזופרניה היא מחלת נפש כרונית, שמתבטאת בהפרעות בחשיבה, בתפיסה, ברגש ובהתנהגות. מאמר שסקר את רצף הגנום ואת ביטוי החלבונים של אנשים עם סכיזופרניה, טען כי ייתכן שהופעת המחלה קשורה גם היא בביטוי גנים של HERV אצל חלק מהאנשים. ייתכן שגנים אחרים של HERV משפיעים גם על הפרעה דו-קוטבית: מחקרים הראו שגורמים גנטיים שמעלים את הסיכון לסכיזופרניה קשורים גם להתפרצות של מחלה זו. עם זאת, נעשו מעט מאוד מחקרים בנושא הקשר בין סכיזופרניה ל-HERV, וגם המחקרים שנעשו היו קטנים מאוד ובדקו מעט חולים. אם בעתיד ייערכו מספיק מחקרים גדולים וטובים שיוכיחו קשר סיבתי בין מחלות הנפש הללו ובין ביטוי גנים של HERV, אולי נוכל לפתח שיטות טיפול חדשות לאותן מחלות על ידי עיכוב של פעילות הגנים האחראים לכך, או עיכוב של החלבונים שהגנים מובילים לייצורם.

חוקרים מצאו קשר בין גנים של HERV להתפתחות של מחלות ניווניות שונות של מערכת העצבים. אילוסטרציה של מעורבות חלבונים של HERV ב-ALS (מימין) ובטרשת נפוצה | Nicolle R. Fuller, Science Photo Library

HERV כיעד לטיפול

היום כבר קיימות כמה תרופות מבוססות נוגדנים לטיפול בסוגים שונים של סרטן. חלק מהנוגדנים מעכבים חלוקת תאים כדי למנוע מהגידול הסרטני להמשיך לגדול, חלקם מעוררים את מערכת החיסון ומנתבים אותה אל הגידול וחלקם מעכבים יצירה של כלי דם חדשים שמזינים את הגידול הסרטני. לאור הממצאים שלפיהם גנים של HERV מעורבים בהתפתחות של סרטן, הפכו גנים אלה ליעד נוסף לטיפול במחלה.

בשנת 2012 מצאו חוקרים מטקסס שאחד הגנים מהמשפחה של HERV-K פעיל במיוחד בגידולים של סרטן השד, ובדקו בעכברים אם אפשר להשתמש בחלבון הנוצר כיעד לטיפול בגידול. הם מצאו שנוגדנים כנגד אותו חלבון משפרים את מצב העכברים ומעכבים את התפתחות הגידול הסרטני. במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature מצאו החוקרים נוגדנים נגד חלבונים של HERV, שסייעו בטיפול בסרטן ריאות בעכברים. ג'ורג' קסיוטיס (Kassiotis), שהוביל את המחקר, אמר בריאיון לעיתון הגרדיאן הבריטי שתוצאות המחקר יכולות להוביל לפיתוח עתידי של טיפול חדש נגד סרטן ריאות, אולי אפילו בצורת חיסון שמורכב מחלבונים של HERV שיעודדו יצירת נוגדנים.

ההתקדמות הטכנולוגית אפשרה לחוקרים ברחבי העולם לנתח מידע רב ומסובך שמקורו ברטרו-וירוסים אנדוגניים, שהתקבל מריצוף ה-DNA האנושי. אך עדיין יש יותר שאלות מתשובות. יידרשו מחקרים נוספים כדי להבין טוב יותר מהו התפקוד של הגנים האלה במחלות שונות. התקווה היא שהמידע הזה יאפשר לנו לפתח טיפולים יעילים למחלות אלה, על ידי השתקה או הפעלה של אותם שרידי רטרו-וירוסים עתיקים, שחדרו לגנום האנושי ומהווים כשמונה אחוזים ממנו. מה שברור כבר היום הוא כי הרטרו-וירוסים, שהשתלבו בחומר התורשתי שלנו והפכו לחלק ממנו, השפיעו עלינו: לטובה ואף לרעה. 

האנק גרין מ-SciShow מסביר איך רטרו-וירוסים השפיעו על האבולוציה שלנו: