החוכמה של "התאים הטיפשים"

מערכת החיסון בגופנו מורכבת להפליא וחשובה ביותר. עליה לדעת להילחם בזיהומים רבים ומגוונים ולתאם את תגובתה בין סוגים רבים של תאים. במקביל צריכה להיות עליה בקרה מתמדת, שכן הפעלה לא נכונה שלה יכולה בעצמה לגרום למחלות. המערכת המתוחכמת הזו כוללת שני קווי הגנה עיקריים – מערכת החיסון המולדת, שעומדת בחזית המאבק נגד איומים על הגוף מרגע הלידה, ומערכת החיסון הנרכשת, שמתפתחת במהלך החיים בתגובה לזיהומים ספציפיים.

אחד המרכיבים החשובים של מערכת החיסון המולדת הוא המקרופאגים. אלה תאים שנמצאים בכל רקמה בגוף – בבלוטות הלימפה, במח העצם, בטחול, בכבד, במעיים, בריאות ואפילו במח, שבעבר האמינו שמערכת החיסון לא פועלת בו.

המקרופאגים הם בין התאים הראשונים שזוהו במערכת החיסון. כבר ב-1882 גילה המדען איליה מצ'ניקוב שהם משתתפים בתגובה חיסונית (ולימים זכה על כך בפרס נובל). במשך עשורים רבים הם נחשבו לתאים "טיפשים" למדי, שמתמחים ביכולת אחת בלבד: עיכול של גורמים מזיקים כמו חיידקים, טפילים וכו', ואינם יודעים להבחין בין המזיקים השונים. בשל התפיסה המוטעית הזאת מחקר המקרופאגים הוזנח ונטו לזלזל בהם.

בסוף המאה ה-20 התחדש לבסוף העניין בהם, והיום אנו יודעים עליהם הרבה יותר. למעשה חדלו לגמרי להתייחס אליהם כאל תאים "אורחים" של מערכת החיסון ברקמות, והבינו שהם חלק בלתי נפרד מהאיברים שבהם הם נמצאים, ויש להם תפקידים רבים בשימור הרקמות ובתפקוד הרגיל שלהן.

קו ההגנה הראשון

המקרופאגים ממלאים תפקיד חשוב בתגובה החיסונית הראשונית והם חלק מ"קו ההגנה הראשון" של הגוף. בזמן דלקת שנוצרה מהתקפת חיידקים, למשל, הם מסוגלים לבלוע ולעכל את החיידקים הפולשים, ובתגובה להוראה מתאים אחרים של מערכת החיסון, שמפרישים חלבונים הקרויים ציטוקינים להעברת מסרים בין תאים, הם מסוגלים גם להשמיד את החיידקים שבלעו.

נוסף על המקרופאגים הנמצאים ברקמות הגוף השונות קיימים בזרם הדם תאים בשם מונוציטים, שמסוגלים להגיע לאזור דלקת ולהפוך שם למקרופאגים חדשים – מעין "כוח מילואים" לשעת חירום.

פעולתם של המקרופאגים חשובה מאוד לתגובה החיסונית, וכאשר הם אינם מתפקדים היטב הגוף חשוף לזיהומים שבדרך כלל מנוטרלים הרבה לפני שהספיקו לחולל מחלה. לראיה, במחלת רגישות מנדלית לזיהום מיקרובקטריאלי (MSMD) מוטציה גנטית בקולטן לציטוקין מסוים על המקרופאגים מונעת מהם להשמיד חיידקים שנבלעו, ולכן החולים אינם מסוגלים להביס זיהומים חיידקיים דמויי שחפת, בהם החיידקים מסוגלים להמשיך לחיות בתוך המאקרופאג'. כתוצאה מכך נוצרת "גרנולומה" – הצטברות מקומית של המוני מקרופאגים שבולעים חיידקים אך אינם מסוגלים להשמיד אותם – מה שרק מחמיר את הדלקת.

מקרופאג' (בירוק) וסביבו חיידקים (באדום). בין התאים הראשונים שזוהו במערכת החיסון | Science Photo Library

עיכול ב"אקונומיקה"

כיצד מעכלים המקרופאגים את החיידקים? הם עושים זאת על ידי יצירת מי חמצן, שמתחברים לכלור ויוצרים חומצה היפוכלורית – או בעברית צחה: אקונומיקה, שמשמידה את הפולש. במחלה הגנטית Chronic Granulomatous Disease (CGD), מוטציה באחד הגנים האחראים על המנגנון הזה מונעת מהמקרופאגים להשמיד חיידקים ופטריות, וכך חושפת את החולה לזיהומים חוזרים ונשנים.

בנוסף ל"אכלנות" שלהם, המקרופגים מסוגלים לשחרר בעצמם ציטוקינים וחומרים אחרים כדי להשפיע על תאים אחרים במערכת החיסון ולדרבן אותם לפעול נגד זיהומים. בעבר האמינו שהם פועלים באופן עיוור, בלי להבחין בין סוגי זיהום שונים. כיום ידוע כי המקרופאגים דווקא עושים הבדלה כזו, על ידי משפחת קולטנים הקרויים Toll-Like Receptors.

במשפחה הזו יש כעשרה קולטנים, שכל אחד מהם מזהה באופן ספציפי רכיב מסוים של מזיקים, כמו תכונות של חיידקים או סוגי חומצות גרעין המאפיינות נגיפים. כשהקולטנים האלה מופעלים, המקרופאגים יודעים להתאים את תגובתם לאופיו של גורם המחלה, וכחלק מהתגובה הזו משחררים ציטוקינים. אלושולחים אותות לתאים נוספים במערכת החיסון, שמתגייסים בתורם ללחום במחולל הזיהום. על גילוי הקולטנים הללו זכו ברוס בויטלר וז'ול הופמן בפרס נובל לרפואה בשנת 2011.

מקרופאגים חשובים גם במצבים דלקתיים אחרים, שאינם תגובה לפולשים זרים. בעשורים האחרונים התברר כי גם השמנה היא סוג של תהליך דלקתי; כאשר יותר מדי שומן נאגר ברקמות, מגיעים לשם מזרם הדם מונוציטים, שמסוגלים בשעת הצורך להפוך למקרופאגים. המקרופאגים הללו מצטברים ברקמת השומן ומחמירים את המצב בה, משום שהם פוגעים ביכולת של תאי השומן להגיב לאינסולין, וכך תורמים להתפתחות סוכרת מסוג 2.

בנוסף, מקרופאגים משחקים תפקיד במחלות אוטואימוניות, שבהן מערכת החיסון תוקפת את רקמות הגוף עצמו. בטרשת נפוצה, למשל, מערכת החיסון פועלת נגד המיאלין, חומר חלבוני-שומני המקיף תאי עצב וחיוני להולכה העצבית. במחלה משתתפים תאים רבים של מערכת החיסון, אך נראה כי התאים שתוקפים את המיאלין בפועל ומקלפים אותו מתאי העצב הם מקרופאגים שהגיעו ממונוציטים שחדרו לעמוד השדרה ולמוח של החולים.

המקרופאגים מוכרים גם יותר ויותר כמרכיב חשוב במחלת הסרטן. גידולים סרטניים יוצרים סביבם כלי דם שמזינים אותם. כשמערכת החיסון מנסה להשמיד אותם, תאי הסרטן מסוגלים להשפיע על מקרופאגים בסביבתם להפריש חומרים שמעודדים יצירת כלי דם במקום הגידול, וכך להזין את הגידול במקום להשמיד אותו. לכן, בנסיבות מסוימות, המקרופאגים למעשה מתומרנים לעודד את צמיחת הגידול.

לא רק מחלות

הדבר המפתיע ביותר שהתגלה לגבי מקרופאגים הוא התפקיד שהם ממלאים בשמירה על פעילות תקינה של רקמות במצב רגיל – ללא דלקות. תהליך חיוני ביותר שהם משתתפים בו הוא השמירה על רמות הברזל התקינות בגוף. תאי דם אדומים שעומדים למות נודדים לטחול, שם מקרופאגים ייעודיים בולעים אותם וממצים מהם את ההמוגלובין. באמצעות אנזים מיוחד הם מפרקים מההמוגלובין את הברזל, קושרים אותו לחלבון בשם טרנספרין ושולחים אותו עם הברזל בזרם הדם חזרה למח העצם, כדי שייקלט שם בתאי דם אדומים צעירים. לכן פגיעה בתפקוד המקרופאגים בטחול משבשת את משק הברזל בגוף.

תפקיד מיוחד נוסף של המקרופאגים הוא בגדילת עצמות. במהלך הגדילה מתרחש תהליך קבוע של יצירה חדשה של תאי עצם וספיחה נגדית של תאי עצם על ידי "אוסטאוקלאסטים" – מעין מקרופאגים ענקים שבולעים את תאי העצם המיותרים ומעכלים אותם. התהליכים המנוגדים האלה של בליעה והריסה של תאי עצם נמצאים בשיווי משקל, ואם האוסטאוקלאסטים אינם מתפקדים כראוי עלולה להתפתח מחלה בשם אוסטאופטרוזיס – גדילה מוגברת של העצם.

ולבסוף, במערכת העצבים המרכזית קיימים מקרופאגים רבים הקרויים "מיקרוגליה". המיקרוגליה מרתקים חוקרי מוח כבר קרוב למאה שנה, וידוע שהם קשורים למחלות כמו טרשת נפוצה ואלצהיימר. בעשור האחרון עולה שהם ממלאים תפקיד חשוב גם בהתפתחות המוח ואפילו בשינויים בתאי עצב אצל בעל החיים הבוגר.

במהלך התפתחות המוח נוצרות סינפסות – קשרים בין תאי עצב. בתחילת ההתפתחות נוצר עודף של קשרים כאלה וסינפסות חזקות וחלשות "מתחרות" ביניהן, עד שהחלשות, אלו שהתאים שהן מקשרות ביניהם אינם מדברים אחד עם השני לעתים קרובות, "נטרפות" בסופו של דבר על ידי מיקרוגליה ומסולקות. אם יכולתם של המיקרוגליה לסלק את הסינפסות האלה נפגעת, הן נשארות ועלולות להשפיע לרעה על התפתחות המוח. מחקרים מסוימים אפילו הראו שתאי מיקרוגליה יכולים לסתור מחלות התפתחותיות של המוח, כמו תסמונת רט, ו"לתקן" את ההתפתחות הפגומה, אולם הממצאים האלה עדיין שנויים מאוד במחלוקת.

המקרופאגים, אם כך, רחוקים מלהיות תאים "טיפשים" שמתמקדים רק בבליעה עיוורת של גורמי מחלות, אלא ממלאים תפקיד חיוני בשמירה על תקינות הרקמות בגוף. אלמלא השירותים שלהם, תהליכים רבים בגוף היו משתבשים, משמירה על משק הברזל בגוף ועד להתפתחות העצמות והמוח. נכון להיום רבים מתפקידיהם בגוף עדיין מעורפלים, אך ברור שיש להם פוטנציאל רב לפיתוח תרופות חדשניות לשלל מחלות.