האבולוציה הבלתי נמנעת
של הקורונה

"הקורונה עברה מוטציה לשני זנים, אחד מהם אגרסיבי יותר מהשני". זו לא אזהרה מפני השינויים שעבר לאחרונה נגיף קורונה החדש SARS-CoV-2, אלא כותרת מ-5 במרץ 2020, רק שבוע אחרי גילוי החולה הראשון בישראל במחלת COVID-19.

במהלך השנה המשיכו להתפרסם בתקשורת בארץ ובעולם כותרות דומות. במאי שמענו על "מוטציה חדשה לנגיף הקורונה שהופכת אותו למידבק יותר" ועל מוטציה אחרת מבשרת טובות. ביולי קיבלנו בשורות רעות: "מוטציה חדשה של קורונה עלולה להיות מדבקת פי 9", באוקטובר נבהלנו מ"זן" ספרדי שמתפשט באירופה ובנובמבר ממוטציית קורונה שמקורה בחורפנים. כיום, ומאז דצמבר, מדברים על "מוטציות חדשות של נגיף הקורונה שמדאיגות את העולם", ואולי הדאגה מוצדקת.

כוחות מוטנטיים

שנים של שימוש במילה "מוטציה" בסרטים, בספרים ובתקשורת הפך אותה למילה טעונה וכמעט תמיד מפחידה. בסיפורים, כשמתרחשת מוטציה היא תמיד בעלת משמעות. בחוברות הקומיקס של מארוול מוטציות הן מקור כוחן של דמויות רבות, בייחוד – באופן לא מפתיע – של המוטנטים, גם צבי הנינג'ה הם מוטנטים, אך של חברה אחרת. במחלות דמיוניות מוטציות הן לרוב רעות לאנושות. בספר של מייקל קרייטון מ-1969, "זרע אנדרומדה", מיקרואורגניזם גורם מחלה חייזרי עובר כל הזמן מוטציות שמקנות לו תכונות חדשות, שבעזרתן למשל הוא חומק ממתקן המחקר הסודי. בסרט "התפרצות" מ-1995 נגיף דמוי אבולה עובר במהירות מוטציה שמאפשרת לו להדביק אנשים דרך האוויר. בעולם האמיתי שומעים לרוב על מוטציות בהקשר של מחלות גנטיות וסרטן, או כשחושבים שהן יוצרות גורמי מחלה מסוכנים יותר ושמובילים ליותר כניסות לכתבה.

אולם פירוש מוגזם של השפעתה האפשרית של מוטציה על נגיף עלול להזיק, כפי שהתריעו בתחילת מגפת הקורונה שלושה חוקרי מחלות מידבקות ואבולוציה – נתן גרובו (Grubaugh) ומרי פטרון (Petrone) מאוניברסיטת ייל ואדוארד הולמס (Holmes) מאוניברסיטת סידני. כדוגמה הם הציגו מחקר בעכברים שהראה כביכול שמוטציה יחידה בנגיף זיקה היא זו שמאפשרת לו לפגוע בעוברים, ויכולה להסביר את מה שקרה במגפת הזיקה באמריקה הלטינית בשנים 2016-2015. בגלל המחקר הזה, כשהנגיף התגלה בהודו ב-2018 הכריז משרד הבריאות שם שאין מה לחשוש מפגיעה בעוברים, מכיוון שאינו כולל את המוטציה. למרבה המזל אכן לא נולדו בהודו ילדים עם מומים בעקבות ההתפרצות, אבל זה היה רק מזל: על אף התוצאות בעכברים גם נגיפי זיקה ללא המוטציה עלולים לפגוע בעוברי אדם.

מתחילת מגפת הקורונה היה ברור שיופיעו מוטציות, כלומר שינויים ברצף הגנטי, בנגיף SARS-CoV-2, מאחר שכל הנגיפים, כמו שאר היצורים החיים, משתנים ועוברים אבולוציה. זה תהליך טבעי ובלתי נמנע. בכל פעם שנגיף מדביק מאכסן חדש הוא חודר לתאים שלו ומשעבד את מנגנוניהם כדי ליצור עותקים חדשים של הנגיף. כחלק מהתהליך הנגיף משכפל את החומר הגנטי שלו, ובכל העתקה כזו נופלות גם טעויות. אלה הן המוטציות –  "שגיאות ההקלדה" אקראיות בשכפול הנגיף.

כשהנגיף עובר מאדם לאדם ומתפשט באוכלוסייה הוא צובר עוד ועוד מוטציות. במקרים רבים המוטציות האלו מזיקות לנגיף והמוטנט שנושא אותן נכחד. לעתים נדירות הן מועילות לנגיף. אך ברוב המקרים הן חסרות השפעה ורק מאפשרות למדענים לעקוב אחר התפשטות צאצאי הנגיף בעולם, לבנות לו "עץ משפחה" – עץ אבולוציוני – ולאתר מי קשור למי לאורך העץ.

התהליך מזכיר קצת את המשחק "טלפון שבור". חוּבּי לוחש את המשפט "החתול קפץ מהחלון" לישראל, ששמע "החתול קפץ מהחלום". המשחק מתקיים במקביל עם הרבה אנשים וחובי לוחש את המשפט שלו למשל גם לאמריקה, ששמעה "השתול קפץ מהחלון". היא לוחשת את המשפט לציון, ששמע "השתול קרץ מהחלון". ככל שהמשחק ממשיך המשפטים משתנים יותר ויותר, קוף סגול מדיח כלים.

השינויים האלה ברצף, המוטציות, יכולים לעזור למדענים לשחזר את ההיסטוריה של הנגיף, או בדוגמה כאן של ההודעות שהגיעו מחובי, שהתחיל את המשחק:

ח: החתול קפץ מהחלון

י: החתול קפץ מהחלום

א: השתול קפץ מהחלון

צ: השתול קרץ מהחלון

המשפטים של ישראל ושל אמריקה נבדלים מהמשפט המקורי באות אחת, אבל לא באותה אות, לכן סביר ששניהם הגיעו מחובי באופן נפרד. לעומת זאת, המשפט של ציון נבדל מהמשפט המקורי בשתי אותיות, כשאחת מהן משותפת עם זה של אמריקה. זאת מאחר שציון שמע אותו מאמריקה, ולא ישירות מחובי.

כל "משפט" כזה הוא גֵנום, החומר הגנטי, של נגיף. במקרה של SARS-CoV-2 – שהוא "נגיף RNA" – החומר הזה הוא RNA, בניגוד ל-DNA שהוא החומר הגנטי שלנו ושל רוב היצורים.

ה-RNA של נגיף הקורונה מורכב משרשרת של קצת פחות מ-30 אלף נוקלאוטידים, או "אותיות". הנוקלאוטידים  ב-RNA הם אדנין (A), גואנין (G), ציטוזין (C) ואורציל (U), והסדר שלהם בשרשרת – הרצף הגנטי – הוא הצופן שהתא מרכיב על פיו את חלבוני הנגיף. החלבונים עצמם הם שרשראות ארוכות של חומצות אמינו, המקופלות למבנים תלת ממדיים מורכבים. כ-20 סוגי חומצות אמינו מרכיבות את החלבונים של כל היצורים החיים, והרצף שלהן בחלבון קובע את תפקודו. כל שלושה נוקלאוטידים ברצף הגנטי מקודדים חומצת אמינו אחת בשרשרת החלבון, והרצף המקודד חלבון שלם  נקרא גֵן.

רצף של עשרות אלפי אותיות. הריבוזום (במרכז) מרכיב את חלבון הזיז (אדום) על פי רצף ה-RNA של הנגיף (החוט הצבעוני) | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

סיפור מקור

כדי לעקוב אחר משחק הטלפון השבור הנגיפי צריך לדעת את הרצף הגנטי של הנגיף. ב-5 בינואר 2020, חמישה ימים לאחר שרשויות הבריאות בסין דיווחו לארגון הבריאות העולמי על נגיף מסתורי הגורם לדלקת ריאות בעיר ווהאן, צוות המחקר של ג'אנג יונ-ז'ן (Zhang), מהמרכז הקליני לבריאות הציבור בשנגחאי, הצליח לקבוע את הרצף הגנטי של הנגיף.

השוואת הרצף לזה של נגיפים אחרים חשפה כי הוא קרוב משפחה של נגיף ה-SARS, שגרם להתפרצות שהרגה 774 בני אדם בשנים 2003-2002, ולכן עלול להיות מסוכן ביותר. ג'אנג הודיע לרשויות בסין על ממצאי קבוצת המחקר שלו. במקביל הוא העלה את הרצף למאגר הנתונים של מרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגי (NCBI), שמנהלים המכונים הלאומיים לבריאות בארצות הברית (NIH), כהכנה לשליחת מאמר ל-Nature על הנגיף, עם שותפו הולמס מסידני. ב-11 בינואר התקשר הולמס לג'אנג וביקש להעלות את כל המידע לרשת. "ג'אנג היה במטוס, חגור לכיסאו," אמר הולמס בריאיון ל-BBC. "הוא אמר לי שהוא צריך לחשוב על כך – היה לחץ מסוים לא להוציא יותר מדי מידע על ההתפרצות". ג'אנג נתן את הסכמתו, והולמס פרסם את הרצף בפורום Virological ובטוויטר.

בזכות שיתוף הרצף במאגרים פתוחים כעבור יומיים בלבד הצליחו לזהות בתאילנד כי הנגיף הגיע גם לשם. מדענים התחילו לחקור את הרצף כדי לפתח ערכות בדיקה לזיהויו ולעבוד על פיתוח חיסונים. 42 ימים בלבד מפרסום הרצף סיימה חברת מודרנה את פיתוח החיסון שלה על פיו.

מדענים אחרים שריצפו את SARS-CoV-2 מנדבקים ברחבי העולם הלכו בעקבות ג'אנג והולמס ושיתפו את הרצפים במאגרים פתוחים. הרצף שהעלה ג'אנג הוא הרצף הראשון של SARS-CoV-2, שאליו משווים את כל האחרים.

האוסף ההולך וגדל של גֵנומים של SARS-CoV-2 מאפשר לחוקרים לעקוב, על פי המוטציות, אחר שרשראות הדבקה מקומיות ועולמיות, ולחשב את הקצב שבו מוטציות מתרחשות. הוא גם משמש בניסיון לגלות מהיכן הגיע הנגיף הזה לאדם – איפה הוא ממוקם בעץ המשפחה של נגיפי קורונה המדביקים בעלי חיים אחרים.

השוואות לנגיפי חיות הראו ש-SARS-CoV-2 דומה לנגיפי עטלפים מסוימים אף יותר משהוא דומה לנגיף SARS ה"קלאסי". זה אחד הממצאים שרמז שכמו SARS הקלאסי גם אבותיו של SARS-CoV-2 התחילו את דרכם בעטלפים לפני שהתפשטו לבני אדם, אולי דרך חיות אחרות.

בעטלפים בסין יש מגוון של מאות נגיפי קורונה, חלקם מצליחים לעיתים לעבור ולהדביק חיות אחרות. ב-2016 נגיף כזה קטל יותר מ-25 אלף חזירים בחווה במחוז גואנגדונג, אך לא הדביק גם בני אדם. עם זאת, ניסויי מעבדה הראו שהנגיף הזה וחלק מהנגיפים האחרים יכולים להדביק תאי אדם. מחקר מ-2015 אף הראה שלמספר קטן של אנשים שגרים סמוך למערות עטלפים בסין, והיה להם מגע עם עטלפים, היו נוגדנים נגד נגיפים דמויי SARS. נראה שברובם המוחלט של המקרים הדבקות כאלו מתרחשות ללא תופעות מיוחדות והן מבוי סתום לנגיף. אך כשמדובר על מיליוני אנשים שפוגשים מיליונים עטלפים ואת נגיפיהם, גם דברים נדירים מאוד עלולים לקרות. די בנגיף בר מזל אחד, עם מוטציות שבזכותן הוא יכול להדביק בני אדם, להתרבות בגופם ולעבור ביניהם, כדי להתחיל מגפה עולמית.

לאחר שזה קרה ל-SARS-CoV-2, ולאחר פרסום הרצף הראשון של הנגיף, התחיל המרוץ לחקור את  ההיסטוריה האבולוציונית שלו ולעקוב אחריה בזמן אמת. נראה שבניגוד לנגיפי RNA אחרים, הוא איטי יחסית מבחינת קצב הצטברות המוטציות. מעקב אחר שרשרת ההדבקה שלו מלמד שהוא צובר מוטציות בקצב של כאחת-שתיים בחודש, בעוד שפעת עונתית צוברת כארבע מוטציות בחודש. הקצב האיטי נובע מכך שלנגיפי קורונה יש מנגנון "הגהה" שמתקן חלק מהטעויות שמתרחשות כשהם יוצרים עותקים של עצמם. אך כפי שכל מי ששלח הודעת טקסט יודע, מנגנון תיקון  יכול לצמצם את מספר הטעויות אך לא למנוע אותן לגמרי.

כיום נגיף קורונה ממוצע נושא כ-26 מוטציות בהשוואה לרצף המקורי שפרסם ג'אנג. מאחר שהתהליך אקראי אפשר למצוא בעץ המשפחה של הנגיף שושלות נגיפים שצברו פחות שינויים וגם כאלו שצברו הרבה יותר. נגיפים עם מערך מוטציות שמבדיל אותם מהנגיף המקורי מכונים וריאנטים, "גרסאות" שונות של הנגיף. מאחר שרוב המדינות כשלו בהתמודדות עם הנגיף, ואיפשרו לו להדביק מעל 100 מיליון בני אדם בעולם, באופן בלתי נמנע נוצר מגוון של אלפי וריאנטים.

מחזיקים מאגר של מאות מינים של נגיפי קורונה, שמדי פעם מצליחים לעבור לבני אדם. עטלף | צילום: MERLINTUTTLE.ORG / SCIENCE PHOTO LIBRARY

המסע המופלא

השוואה בין רצפים גנטיים של נגיפי קורונה מאפשרת לעקוב אחר מסעותיו בעולם. הנגיף התפשט תחילה בסין וצבר שינויים. ב-15 בינואר הגיע לסיאטל בארצות הברית בגופו של גבר בן 35 שחזר מביקור בווהאן. בנגיף התגלו שלוש מוטציות שנמצאו גם בחלק מהנגיפים בסין, וכך אפשר היה לשחזר שמקורו משם. כמה שבועות לאחר מכן התגלו באזור נדבקים נוספים בנגיפים שצברו בינתיים עוד מוטציות. שילוב המוטציות מראה שהם נדבקו בארצות הברית, אחרי שהנגיף החל להתפשט שם, ולא הביאו אותו מחו"ל. ממדינת וושינגטון התפשט הנגיף למדינות נוספות בארצות הברית ומחוצה לה. כמעט במקביל התגלו באירופה נגיפים שחלקו מוטציות אחרות עם נגיפים מסין. הם הגיעו בנפרד לכמה מקומות, בהם גרמניה ואיטליה, התפשטו ללא הפרעה, צברו עוד מוטציות ופלשו כמה וכמה פעמים לניו יורק. כיום הווריאנט מאירופה וצאצאיו השתלטו על העולם.

על פי מחקר בהובלת עדי שטרן (Stern), ראש המעבדה לחקר אבולוציה של נגיפים וחיידקים מחוללי מחלות באוניברסיטת תל אביב, שבו השוו בין רצפים גנטיים של נגיפי קורונה מישראל ומשאר העולם, הנגיף נכנס לישראל כמה פעמים. יותר מ-70 אחוז מההדבקות בישראל הן בנגיפים שמקורם בארצות הברית והיתר בעיקר מאירופה, במיוחד מבריטניה, צרפת ובלגיה. לא היו הדבקות שמקורן ישירות בסין, אף שידוע על חולי קורונה שהגיעו משם. כנראה הם הקפידו על בידוד ולא הדביקו אחרים.

ניתוח הרצפים מאפשר לעקוב גם אחר שרשראות ההדבקה של הנגיף בתוך הארץ. כך התגלה כי אף שרוב ההדבקות מקומיות, אנשים ממחוז תל אביב מדביקים אחרים ממחוז תל אביב, ואנשים ממחוז ירושלים מדביקים אנשים באזורם, היו מקרים שבהם נמצאו נגיפים עם מוטציות זהות באזורים מרוחקים, כגון ירושלים ומחוז צפון, דבר המצביע על תנועה של מודבקים בין המחוזות.

המעקב של שטרן ועמיתיה אחר שיעור הרצפים הגנטיים השונים של הנגיף באוכלוסייה, שיקף את יעילות הסגר של מרץ-אפריל 2020 בבלימת הנגיף. מקדם ההדבקה של הנגיף, כלומר מספר האנשים הממוצע שאדם מודבק הדביק, ירד משמעותית בעקבות הסגר. נוסף על כך דפוסי ההדבקה הצביעו על צברים, שבהם אנשים רבים נדבקו בנגיפים זהים, ממקור אחד. כלומר, בניגוד למחלות כמו שפעת, בהן רוב החולים מדבקים אנשים אחרים, ב-COVID-19 יש שונות גדולה במספר האנשים שכל מודבק ידביק. על פי המחקר הזה, ומחקרים נוספים, רוב ההדבקות ב-SARS-CoV-2 הם אירועי הפצת-על, שבהם מספר קטן של אנשים מדביק רבים אחרים. מעריכים שמעל 80 אחוז מההדבקות מקורן ב-20-10 אחוזים מהמודבקים, או פחות. זה גם אומר שבמקרים רבים נגיפים עם מוטציות חדשות יסיימו את דרכם אצל האדם שבו נוצרו, ולא יעברו הלאה.

רוב ההדבקות בישראל היו מארצות הברית וממערב אירופה. נגיפי קורונה רואים עולם בריאות של אדם | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

ברוך הבא לעולם, מקווים שתשרוד את החוויה

השינויים בגנום הנגיף לא משמשים רק למעקב אחריו, יש להם גם השפעה על הנגיף עצמו. כשנגיף הקורונה עובר מוטציות הרצף הגנטי שלו משתנה, למשל נוקלאוטיד אחד בגן מוחלף באחר. לעתים זו "מוטציה שקטה", שבה הרצף הגנטי משתנה אך הרכב החלבון נותר כפי שהוא. לעתים השינוי מוביל להחלפת חומצת אמינו מסוימת בחלבון בחומצה אחרת. אפילו שינוי קל כזה ברצף חומצות האמינו בחלבון, לרוב לא משפיע על מבנה החלבון או על תפקודו לא משתנים. אך בגלל הפוטנציאל לשינוי בתפקוד החלבון ובתכונות הנגיף, מוטציות כאלו מושכות את תשומת הלב של החוקרים והתקשורת.

עם הזמן מופיעות שושלות של הנגיף שהצטברות מערכים של מוטציות אצלן כבר משפיעות על מבנה החלבונים שלהם. קיים חשש כי שינויים כאלה יקנו להם תכונות חדשות, כמו יכולת להדביק יותר בקלות או לחמוק ממערכת החיסון. וריאנטים כאלה מעוררים דאגה, ואם יתברר שהפעילות שלהם בבני אדם שונה באופן מהותי ומובחן מווריאנטים אחרים הם ככל הנראה יכונו "זנים", אם כי אין הגדרה ברורה לזן. יש כאלה שמכנים כל וריאנט "זן", אך לרוב זן רומז על חשיבות. כתב המדע הנהדר אד יונג (Yong) המחיש את ההבדל בין "וריאנט" ל"זן" באמצעות כלבים: "חשבו על גזעי כלבים כמקבילים לזנים. כלבי קורגי שונים בבירור מכלבי דני ענק או צ'יוואווה, אבל קורגי שחור-פרווה לא שונה מהותית מקורגי חום-פרווה, למשל. טבע ההבדל חשוב". כלב קורגי שחור-פרווה הוא וריאנט של כלב קורגי, אבל הוא לא זן (גזע) חדש. נכון להיום, וזה ישתנה עם הזמן, אין זן חדש של SARS-CoV-2, רק וריאנטים

המפתח להופעתם של וריאנטים חדשים, ובעתיד אולי זנים חדשים, הוא האבולוציה. בבסיסה אבולוציה היא שינוי לאורך זמן בתכונות שעוברות בתורשה באוכלוסייה. היא מתרחשת כי התדירות של גנים עם מוטציות משתנה עם הדורות. רוב המוטציות ייעלמו עם הזמן. אחרות יתפשטו באוכלוסייה בגלל מזל, תהליך שקרוי סחף גנטי, ולעתים כי תנאי סביבה מסוימים מגדילים את הסיכוי של הנושא אותן לשרוד, להתרבות ולהעבירן הלאה. התהליך שבו נגיף שמותאם יותר לסביבה מסוימת, למשל לאדם, שורד טוב יותר מאחרים וצאצאיו, שתכונותיהם דומות, זוכים להתפשט יותר ויותר באוכלוסייה, הוא הברירה הטבעית, אותו מנגנון שינוי אבולוציוני שהציעו צ'רלס דרווין (Darwin) ואלפרד ראסל וולאס (Wallace). במקרה של נגיף הנושא מוטציות שמזיקות לו, ומקטינות את יכולתו להתחרות בנגיפים אחרים או להתרבות, הברירה הטבעית תנפה אותו והוא יכחד.

למקריות יש תפקיד חשוב מאוד באבולוציה של נגיפים. למזלו של SARS-CoV-2 השתוללותה המתמשכת של המגפה ללא שליטה היא כר פורה לאבולוציה שלו. יש כמות כה גדולה של נגיפים, מה שמעלה את הסיכוי גם להתרחשות תופעות שסבירותן נמוכה ביותר, כגון הופעת מערכים של מוטציות מדאיגות.

בגופו של כל חולה יש בשיא מחלתו מיליארדי נגיפים, צאצאיו של הנגיף שהדביק אותו. במהלך ההתרבות הנגיף שכפל את ה-RNA שלו מיליארדי פעמים וייצר מוטציות רבות, כך שבגופו של המודבק קיים "ענן" של נגיפים מוטנטים. רובם פגומים ולא יכולים להדביק, אך גם רוב הנגיפים התקינים לא יעברו הלאה ולא ידביקו אדם אחר. לא כל האנשים המודבקים הם גם מידבקים, ומי ששומר על בידוד לא מדביק אחרים. אם בכל זאת מתרחשת הדבקה, נבחרים באקראי מתוך ה"ענן", כמו בהגרלה, נגיפים אחדים בני מזל שלעתים כוללים מוטציה, או מערך מוטציות.

כשמוטציה כזו גורמת לשינוי בחלבון החוקרים שעוקבים אחרי הנגיף מנסים להבין אם ואיך היא משפיעה על תכונות הנגיף. אם נראה שהנגיף המוטנט הופך נפוץ יותר ויותר, או מצליח להדביק אנשים שכבר נדבקו בעבר, עוקבים אחרי הנגיף כדי להבין אם השינוי בשכיחותו נובע מכך שהמוטציה מקנה לו יתרון, או רק ממקריות. צריך להיזהר מאוד כשחוקרים השפעות של שינוי ברצף החלבון על שכיחות הנגיף, ולזכור שבנגיפים הנחת המוצא היא שהשוני הוא מקרי.

אבולוציה היא המפתח לשינויים בנגיף. החלפת חומצת אמינו אחת בחלבון הזיז במוטנט D614G | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

עליית המוטנטים

במרץ 2020, חודשים אחדים לאחר תחילת המגפה, הבחינו חוקרים מסין שנגיפי SARS-CoV-2 עם שינוי של חומצת אמינו יחידה באחד החלבונים, נפוצים בהרבה מנגיפים ללא השינוי הזה. הם טענו כי הנגיפים עם השינוי, שהם קראו להם שושלת L, "אגרסיביים" יותר ומתפשטים מהר יותר מנגיפי השושלת השנייה, שושלת S. הטענה לא חמקה מעיני התקשורת והתוצאה הייתה בין היתר הכותרת שבה נפתחה הכתבה: "הקורונה עברה מוטציה לשני זנים, אחד מהם אגרסיבי יותר מהשני", ודיונים על משמעות ה"זן" האלים והמפחיד על התפתחות המגפה.

אולם, התברר שהטענות של החוקרים מבוססות אך ורק על שכיחות שני הווריאנטים. כפי שציינו בביקורת  ב-Virological, מכיוון שאחד היה נפוץ יותר מהשני, החליטו החוקרים שהסיבה חייבת להיות שיש לו יתרון כלשהו, בלי להתחשב בכך שגם באקראי סביר שמבין שתי קבוצות אחת תהיה גדולה מהשנייה. לאחר דיון טעון, אך מנומס, הסכימו המחברים המקוריים כי מקריות היא ההסבר הסביר יותר לממצאיהם. לא די בהבדלי שכיחות בין וריאנטים כדי לקבוע שמוטציה היא זו שהובילה לשינוי ביכולות הנגיף, הדרך לאשש זאת היא מחקר במעבדה, ולפעמים גם זה לא מספיק.

המקרה של L ו-S היה רמז לבאות. לדוגמה, בסוף אפריל 2020 פורסמה טיוטת מאמר – לפני ביקורת עמיתים – שהזהירה מפני D614G, וריאנט של קורונה "שהשכיחות שלו גדלה בקצב מעורר דאגה". במאמר הרשמי, שפורסם ב-Cell ביולי, כבר נמחקו מרצף הטקסט המילים "מעורר דאגה". ממש וריאנט חדש למאמר.

הוריאנט D614G משך בתחילה את תשומת לב החוקרים מאחר שיש בו שינוי בחלבון הזיז (Spike) של הנגיף, חלבון חיוני הבולט מפני שטח של  הנגיפים. הזיזים נקשרים לחלבון בשם ACE2 על פני תאים מסוימים, וכך מאפשרים לנגיף לחדור לתא שאליו נצמד ולהדביק אותו. חלבון הזיז הוא אתר המטרה של החיסונים של חברות פייזר וביונטק ושל חברת מודרנה. משמעות השם  D614G היא שחומצת האמינו ה-614 בחלבון הזיז הייתה במקור אספרטט (D), אבל בעקבות מוטציה הוחלפה בגליצין (G).

הדבר השני שמשך את תשומת ליבם הוא שנראה היה כי המוטציה שמובילה לשינוי D614G הופיעה באופן בלתי תלוי במרץ ובאפריל באירופה ובמקומות אחרים בעולם, כולם מחוץ לסין, ושבכולם השכיחות שלה גדלה. הופעה של מוטציות זהות באופן בלתי תלוי על ענפים שונים על עץ המשפחה של הנגיף רומזת שהשינוי הזה נותן יתרון כלשהו לנגיף ונברר בברירה טבעית. תופעה זו קרויה "אבולוציה מתכנסת", שבה תנאי סביבה דומים או אתגרים דומים מובילים להופעת תכונות דומות, כמו כנפי העטלפים והעופות.

אולם עד מהרה התברר שהמוטציה הופיעה בסין כבר בסוף ינואר ומשם עברה כמה וכמה פעמים לאירופה והתפשטה למקומות נוספים. כמעט כל הווריאנטים שנושאים את המוטציה הזו הם צאצאים של הנגיפים מאירופה, והיא לא התפתחה בהם באופן בלתי תלוי. סביר מאוד שהמוטציה הפכה לנפוצה באופן מקרי, בגלל סחף גנטי ולא בזכות ברירה טבעית. זה "אפקט המייסדים": להיות במקום הנכון בזמן הנכון. במקרה כמה אנשים שנדבקו בסין בנגיף עם השינוי הזה הגיעו לאירופה, שעוד הייתה נקייה יחסית מקורונה, וייסדו בה אוכלוסייה חדשה של הנגיף. שם הוא התחיל שרשרת של הדבקות ביבשת והתפשט לארצות הברית ולשאר העולם.

מחקרים מאוחרים יותר שבדקו את התפשטות הנגיף המוטנט באוכלוסייה הראו שאולי בכל זאת הוא יותר מידבק, אך התוצאות אינן חד משמעיות. עם זאת, ניסויים במעבדה הראו שנגיפים עם המוטציה מדביקים תרביות תאים ביעילות גדולה יותר מהנגיף המקורי, ושאצל אוגרים שהודבקו במוטנט יש עומס נגיפי גבוה יותר – יותר נגיפים – באף, אולי בגלל שהשינוי בחלבון הזיז משפר את יכולתו להיקשר ל-ACE2. אבל התברר כי חוזק הקשר של הזיז ל-ACE2 דווקא נחלש, והשינוי בחלבון הפך את הנגיף לפגיע יותר לנוגדנים של מחלימים או מחוסנים.

האם על פי תוצאות המעבדה אפשר לומר בוודאות שהנגיף המוטנט בכל זאת מידבק יותר בבני אדם? לאו דווקא. לדוגמה מחקר מ-2016 הראה בהתפרצות האבולה במערב אפריקה בשנים 2016-2013 שהופיעה בנגיף מוטציה שאפשרה לו להדביק יותר בקלות תאי אדם שגודלו בתרבית במעבדה. ניסויים מאוחרים יותר בחיות מעבדה הראו שהמוטציה לא שינתה את יכולת ההדבקה או היכולת של הנגיף לגרום מחלה.

וריאנט אחר A222V או "הוריאנט הספרדי" התגלה לראשונה ביוני 2020 והתפשט במהירות ברחבי אירופה. השינוי שיש לו בזיז ככל הנראה לא משנה את יכולת ההדבקה שלו. מתברר שהתפשטותו הייתה מקרית בגלל אנשים שחזרו מחופשות קיץ בספרד.

האם שינויים בחומצות אמינו מסוימות משפיעים על תפקוד החלבון? מודל ממוחשב של חלבון הזיז של נגיף קורונה | הדמיה: DR. VICTOR PADILLA-SANCHEZ, PHD / WASHINGTON METROPOLITAN UNIVERSITY / SCIENCE PHOTO LIBRARY

המוטנטים החדשים

נראה שהווריאנטים שעלו בחודשים לכותרות מדאיגים חוקרים יותר משעשו הווריאנטים הקודמים, ואלפי הווריאנטים האחרים של SARS-CoV-2. יש ארבע גרסאות מדאיגות כאלו, שבגלל השמות הלא קליטים שלהם מכונים "הווריאנט הבריטי" (יש שניים כאלה), "הווריאנט הדרום אפריקאי" ו"הווריאנט הברזילאי".

הסיבה שהמוטנטים החדשים האלו מדאיגים היא שנראה כי הם מתפשטים במהירות, יש להם מוטציות רבות בחלבון הזיז ולפחות חלק מהמוטציות האלו עלולות להגביר את היכולת של הנגיף הנושא אותן להדביק תאים או לחמוק מנוגדנים. הווריאנטים חולקים כמה מוטציות, שהופיעו אצלם באופן בלתי תלוי, באבולוציה מתכנסת – עוד ממצא מדאיג.

כל הווריאנטים האלה כוללים מוטציה שמובילה לשינוי N501Y, כלומר החלפה של חומצת אמינו מספר 501 בחלבון הזיז מאספרגין (N) לטירוזין (Y). השינוי הוא באתר ההיקשרות לקולטן (RBD) וחשוב לקישור של הנגיף ל-ACE2. אזור זה הוא המטרה העיקרית של התגובה החיסונית נגד הנגיף. כנראה השינוי עוזר לזיז להיקשר חזק יותר ל-ACE2. מחקר בעכברים הראה שהמוטציה מאפשר לנגיף להדביק את החיות בקלות. מוטציה נוספת שמשותפת לווריאנט הדרום אפריקאי והברזילאי ולאחד מהווריאנטים הבריטיים גורמת לשינוי E484K, החלפה של חומצה אמינית מספר 484 בזיז מחומצה גלוטמית, שיש לה מטען שלילי, לליזין, הטעון חיובית. גם שינוי זה הוא באתר ההיקשרות לקולטן. הפיכת המטען משלילי לחיובי מחזקת ככל הנראה את קישור הזיז המוטנטי לתא, ועובדת בסינרגיה עם N501Y. השינוי גם כנראה מפחית את היכולת של נוגדנים, מהדבקה טבעית או מחיסונים, להיקשר לנגיפים הנושאים את המוטציה.

כשעושים לזיז "אבולוציה במבחנה" כדי לברור מוטציות שנקשרות טוב יותר לקולטן שעל תאי האדם, המוטציות האלו הן בין הראשונות שמופיעות, מה שמסביר אולי את האבולוציה המתכנסת של הווריאנטים.

הווריאנט הבריטי, הנושא גם את השמות B.1.1.7, VOC202012/01 ו-20I/501Y.V1 התגלה לראשונה בדצמבר 2020 והתברר בדיעבד שהוא נמצא בבריטניה לפחות מספטמבר. הוא מכיל מספר רב מהצפוי של מוטציות, כולל שש מוטציות נוספות בזיז שאחת מהן מובילה להחסרת שתי חומצות אמינו מחלבון הזיז. חסר זה הופיעה בעבר ב"קורונת החורפנים" ובנגיפים נוספים בעולם ונראה שהוא מופיע שוב ושוב באופן בלתי תלוי. נראה שהוא מגדיל את יכולת ההדבקה של המוטנטים הנושאים אותה פי שניים. בחלק מהמקרים הנוכחות שלו מפצה על ירידה ביכולת ההדבקה שנגרמת בגלל מוטציות אחרות. הווריאנט התפשט למדינות רבות, כולל ישראל, ועל פי התחזיות הוא יהפוך לגרסה הנפוצה ביותר של SARS-CoV-2 בארצות רבות. ככל הנראה הנגיף המוטנט מידבק בעד 50 אחוז יותר מהווריאנטים שקדמו לו, ואם זה אכן כך, הוא עלול להגדיל מאוד את מספר החולים והמתים מ-COVID-19. גם קיים חשש, שעוד לא אושר, שהוא קצת יותר קטלני. הווריאנט בריטי השני, VOC202102/02, התפתח מהראשון וכולל את השינוי E484K. הוא התגלה ב-10 בינואר ובינתיים אובחנו  55 בני אדם שנדבקו בו בבריטניה.

אצה לו הדרך: התפשטות הווריאנט B.1.1.7 מבין שאר הווריאנטים ברחבי בריטניה בין נובמבר 2020 לינואר 2021.

How new variant B.1.1.7 spread across England from November to January

Colour depicts proportion of cases due to B.1.1.7 in each area from 0% to 100% pic.twitter.com/sQSCG6u3z5

— Theo Sanderson (@theosanderson) February 2, 2021

הווריאנט הדרום אפריקאי, B.1.1.351 או 20H/501Y.V2, התגלה לראשונה בדצמבר 2020 והתברר בדיעבד שהוא שהתפרץ בדרום אפריקה כבר באמצע אוקטובר ותוך חודש וחצי הפך לצורה השלטת שם. גם לו יש מספר גדול מהצפוי של מוטציות, כולל השינוי K417N שעל פי ניתוח אחד אולי פועל עם N501Y ומחזק את קישור הנגיף לתאי המטרה, ועל פי ניתוח אחר מבטל את השפעת N501Y. נדבקים אחדים בווריאנט הזה התגלו בישראל, אנשים שהגיעו מדרום אפריקה או מאיחוד האמירויות. אין עדויות שהוא גורם למחלה חמורה יותר, ועוד לא ידוע אם הוא יותר מידבק.

הווריאנט הברזילאי, P.1 או 20J/501Y.V3, התגלה לראשונה דווקא ביפן, בנוסעים שחזרו מברזיל. הוא הופיע כנראה בדצמבר במנאוס, שנפגעה קשות במגפה. כמו לווריאנטים מעוררי הדאגה הקודמים, גם לו יש יותר מוטציות מהצפוי. שלוש מתוכן, K417T, E484K ו-N501Y נמצאות אתר ההיקשרות לקולטן של הזיז. עוד לא ידוע אם הוא גורם למחלה חמורה יותר ו/או מידבק יותר.

אחד ההסברים האפשריים להצטברות המוטציות הגדולה בווריאנטים האלו, הוא שככל הנראה הווריאנט הבריטי המקורי, הווריאנט הדרום אפריקאי והווריאנט הברזילאי התפתחו בחולים מדוכאי חיסון, שהנגיף נותר בגופם זמן רב. בעוד אצל בעלי מערכת חיסון תקינה לנגיפים יש רק זמן קצר יחסית להתרבות ולצבור מוטציות לפני שיושמדו, אצל חולים כרוניים הנגיף משגשג במשך חודשים ועובר אבולוציה שהייתה דורשת שנים. חוקר האבולוציה טרבור בדפורד (Bedford) מהמרכז לחקר הסרטן בסיאטל שיער בטוויטר כי אצל חולים כאלה הנגיף יכול "להתאמן" על התמודדות עם מערכת חיסון חלשה, לפני שייצא החוצה ויפגוש מערכת חיסון של אדם בריא. כתוצאה מכך גם יכולתו להיקשר לתאים עשויה להשתפר, והנגיף עלול להפוך למידבק יותר.

אכן, ריצוף גנטי של נגיפים מחולה מודבק כרוני בארצות הברית מראה שהם עברו אבולוציה מהירה. אפילו הופיעו אצלם חלק מהשינויים הקיימים בווריאנטים החדשים, כגון N501Y ו-E484K. בחולה מודבק כרונית בבריטניה שקיבל טיפול בנוגדנים שהופקו מנסיוב הדם (פלזמה) של מחלימים, גם הופיעו נגיפים עם שינויים הקיימים בווריאנטים.

בדפורד מוסיף גם שקשה להסביר את ההופעה הפתאומית של ווריאנט בריטי הכולל כל כך הרבה מוטציות חדשות בהתחשב בזה שבבריטניה עושים ריצוף גנטי בדגימות  של 10-5 אחוז מהנדבקים בקורונה במדינה. לא סביר שניטור כזה היה מפספס צורות ביניים, נגיפים שיש להם רק חלק מהמוטציות, אם הן קיימות.

גם אם הווריאנטים החדשים הופיעו בגופו של מדוכא חיסון כלשהו, שהצליח להידבק בקורונה למרות שאנשים בסיכון מהמחלה לרוב זהירים מאוד, הם עדיין צריכים להצליח לצאת ממנו ולהדביק מישהו אחר. שרשרת אירועים כזו לא נשמעת סבירה במיוחד, אך כשהמגפה משתוללת ויש כל כך הרבה הזדמנויות להידבק גם, מקרים לא סבירים יכולים להתגשם.

מאחר שהשינויים בכל הווריאנטים מתרחשים בחלבון הזיז, שהוא גם אתר המטרה של הנוגדנים שנוצרים בעקבות החיסונים, קיים חשש שהם יהיו פחות יעילים נגד הווריאנטים החדשים. מחקרים של חברות התרופות ושל גופים  אחרים הראו כי הנוגדנים שנוצרים בעקבות החיסונים מסוגלים, בינתיים, להתמודד עם המוטציות הקיימות בווריאנטים. גם אם יש בחלק מהמקרים ירידה בפעילות הנוגדנים נגד הנגיף, היא עדיין ברמה גבוהה דיה כדי להגן מפניו.

זן חדש או רק וריאנט? השינויים הנקודתיים שהצטברו במבנה חלבון הזיז (אדום) של הווריאנט הבריטי B.1.1.7 | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

קריאת השכמה

הווריאנטים המדאיגים שהופיעו בתקופה האחרונה הם תמרור אזהרה מפני הפוטנציאל של SARS-CoV-2 להשתנות אם לא עוצרים אותו בכל דרך אפשרית. קל לשים לב שהמשותף לכל המקומות שעל שמם נקראים וריאנטים, הוא שבכולם יש התפרצויות גדולות של הנגיף מאחר שהממשל והציבור כשלו בהתמודדות עם המגפה. אלה מקומות שבניגוד לכל היגיון בריא נתנו לנגיף להתפשט באוכלוסייה ללא שליטה. התפשטות שלא רק גרמה לתחלואה נרחבת, לסיבוכים ולתמותה גבוהה, אלא גם נתנה לנגיף הזדמנויות רבות מספור להשתנות, לעבור אבולוציה. אין זה מקרי שלא שמענו על וריאנטים ממקומות שהשתלטו על המגפה, כמו ניו זילנד או קוריאה הדרומית.

לתת לנגיף להשתולל, בגלל חוסר אחריות או בגלל הרעיון המגונה והמגוחך שהדבקה של אנשים בגורם מחלה מסוכן תעצור את המגפה, משמעותה לתת לנגיף הזדמנות לעבור ולצבור מוטציות. הדבר מסכן את העולם כולו מאחר שהוא מעלה את הסיכון להופעת וריאנטים מידבקים יותר, אלימים יותר, או כאלו שיכולים לחמוק מהחיסון ולהוריד את יעילותו של מבצע החיסונים הנוכחי.

הפיתרון היחיד הוא לבלום ככל האפשר את האבולוציה של הנגיף, והדרך לעשות זאת היא להשתלט על המגפה – מקומית ובכל העולם. המדינות צריכות להגביר את הבדיקות, את איתור המגעים ובידודם, את ריצוף הנגיפים למעקב אחר האבולוציה שלהם, ואת ייצור החיסונים כדי לחסן כמה שיותר אנשים כמה שיותר מהר. והציבור צריך לעזור לצמצם את ההזדמנויות של הנגיף להדביק אנשים חדשים.

למרבה המזל שיטות ההגנה המוכרות להפחתת התחלואה בולמות את כל הווריאנטים: עטיית מסכות, אוורור, ריחוק, והימנעות ממקומות צפופים ומהתקהלויות. אחרי הכל כשמקטינים את החשיפה לכל נגיף, מפחיתים את הסיכון להידבק בו, זה פשוט היגיון בריא. הורדת סך ההדבקות תפחית את הסיכוי להיווצרות עוד וריאנטים ותאט את האבולוציה הבלתי נמנעת של הקורונה.