חוקר מהטכניון זכה בפרס יוקרתי על מחקרים בנושא מוות מתוכנן של תאי גזע, שעשויים לסייע בפיתוח תרופות חדשות

בכל יום שאנו חיים, מתים מיליארדי תאים בגוף שלנו. יש תאים שחיים תקופות ארוכות מאוד, כמו תאי העצב במוח, וכאלה שחיים זמן קצר מאוד ומתחלפים בתדירות גבוהה, כמו תאים בעור או במעיים. כשמגיעה שעתם של תאים מסוימים למות ולפנות את מקומם לתאים צעירים ורעננים, הגוף לא מחכה עד שהם יגמרו לגסוס לאיטם ויפסיקו לתפקד. בשלב מסוים מופעל בתאים האלה מנגנון "השמדה עצמית" – התא מתכווץ ומתפרק, ורוב המרכיבים שלו ממוחזרים בזריזות בעזרת אנזימים יעילים, לשימושם של התאים הבאים. המנגנון הזה של מוות תאי מתוכנן נקרא אַפּוֹפְּטוֹזַה (apoptosis) – מילה יוונית עתיקה שמשמעותה "נשירה", כפי שהעלים המתים נושרים מן העץ בשלכת.

אבל יש קבוצה נבחרת של תאים שלא מתים. אלה תאי הגזע – המקור להתחדשותם של תאי הגוף. בתחילת ההתפתחות שלנו כל התאים של העובר הם תאי גזע, המשמרים את היכולת להתמיין לכל תא בגוף: שריר, עור, כבד וכו'. אצל האדם הבוגר נשארים ברקמות שונות תאי גזע ממויינים חלקית, שיכולים ליצור את כל התאים השייכים לאותה רקמה. דוגמה לכך הם תאי הגזע במח העצם שמהם מתפתחים כל תאי הדם ומערכת החיסון: במשך כל חיינו נשמר במח העצם גרעין של תאי גזע שמתחלקים ומתחלקים ומתחלקים, ולמעשה חיים לנצח. תאי גזע נחשבו ועדיין נחשבים להבטחה גדולה ברפואה, בזכות היכולת שלהם להחליף תאים שאינם מתפקדים. אבל השאלה אם וכיצד תאי גזע עצמם עוברים אפופטוזה לא ממש העסיקה את הקהילה המדעית. עד שהגיע ירון פוּקס.

האמנתי בחשיבות המחקר הזה במשך הרבה שנים, ואני שמח שהממצאים מקבלים כעת את ההכרה. ירון פוקס | צילום באדיבותו
האמנתי בחשיבות המחקר הזה במשך הרבה שנים, ואני שמח שהממצאים מקבלים כעת את ההכרה. ירון פוקס | צילום באדיבותו

החלמה מהירה וגידולים איטיים

פוקס, פרופסור משנה בפקולטה לביולוגיה בטכניון, ראש המעבדה לחקר תאי גזע ורפואה רגנרטיבית וחוקר במכון לורי לוקי למדעי החיים וההנדסה בטכניון, התחיל להתעניין בשאלת מותם של תאי הגזע לקראת סיום הדוקטורט שלו בטכניון, שעסק בתהליכים סרטניים בתא. "מכיוון שתאי הגזע מתקיימים במשך כל חייו של האורגניזם, הם צריכים להיות עמידים מאוד, ולשרוד גם בתנאי לחץ ומצוקה. מצד שני, חייב להיות להם גם מנגנון השמדה כלשהו, למשל למקרה שבמהלך החלוקות הרבות מתפתחות אצלם מוטציות לא רצויות", הוא מסביר.

בהשתלמות פוסט-דוקטורט באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק גילה פוקס את חשיבותו של חלבון בשם ARTS, הגורם למוות תאי מתוכנן של תאי גזע. הוא חקר את החלבון בתאי גזע של זקיק השערה, האחראים על צמיחת שיער ובמצבי חירום, כמו פציעה, מתגייסים לסייע בשיקום הרקמה הפגועה. בעכברים שהונדסו גנטית כך שהתאים שלהם לא יבטאו את החלבון הזה, הוא מצא שתאי הגזע תורמים לריפוי מהיר מאוד של החתכים – פי עשרה מאשר אצל עכברים רגילים. גם הצלקות שנשארו היו קטנות הרבה יותר. "ראינו שבמהלך ההחלמה נוצרו בעור זקיקי שיער חדשים רבים", אומר פוקס. "זה תהליך שמתרחש בדרך-כלל רק בעובר". במחקר נוסף הראו פוקס וצוותו השפעות דומות גם במעיים, שם נרשמה החלמה מזורזת מדלקת או מגירוי אחר בזכות השתקת החלבון בתאי גזע.

גילוי הקשר בין הבקרה על הגבלת התפקוד של תאי הגזע לבקרה על החלוקה וההתרבות שלהם עורר את השאלה אם המנגנון הזה קשור גם למחלת הסרטן, שבה תאים מתחלקים בלי בקרה של הגוף. האם חלבון ARTS וחלבונים נוספים המגבילים את היכולת של תאי הגזע לרפא פצעים ביעילות הם למעשה מנגנון הגנה מפני הפיכת התאים האלה לסרטניים?

התשובה, כך מתברר, חיובית. במחקר שפורסם בשנה שעברה גילו פוקס וצוות המעבדה שלו, בהובלת ד"ר יהב יוספזון, תפקיד מפתיע לחלבון בשם קספאז-3 (caspase-3), שהיה ידוע כמעורב בשרשרת התהליכים של האפופטוזה. פגיעה בביטוי החלבון הזה בבלוטת החלב בעור גרמה לירידה ניכרת במספר התאים המתחלקים בבלוטה, להפחתת כושר ההתחדשות שלה ולבלוטה קטנה יותר.  

"במשך שנים חשבו שהפעלת החלבון קספאז-3 תזרז את המוות המתוכנן של התאים הסרטניים ותעזור לרפא את הגידולים", אומר פוקס. "אבל מתברר שרמות גבוהות של החלבון הזה מראות פרוגנוזה לא טובה לחולי סרטן. המחקרים שלנו הראו כי דווקא השתקה של החלבון פוגעת בתאים של סרטן העור. ראינו את זה גם בגידולים בעכברים וגם בתאים סרטניים של אדם בתרבית מעבדה".

פוקס ועמיתיו לא רק זיהו את התופעה אלא גם פענחו את המנגנון המולקולרי המלא שבאמצעותו משפיע קספאז-3 על התהליכים בתא, וזיהו חלבונים נוספים המעורבים בכך. כעת הם נמצאים בהליכי רישום מתקדמים של שלושה פטנטים על חומרים המעכבים או מפעילים את החלבון הזה, כדי לעכב גידולים סרטניים ומצד שני לזרז החלמה של פצעים ולהפחית צלקות. "אלה שני צדדים של אותו מטבע", מדגיש פוקס.

מבנה במעי של עכבר שגדל מאוד בעקבות השתקת החלבון ARTS ועיכוב האפופטוזה של תאי הגזע | צילום: אל קורן, הטכניון
מבנה במעי של עכבר שגדל מאוד בעקבות השתקת החלבון ARTS ועיכוב האפופטוזה של תאי הגזע | צילום: אל קורן, הטכניון

להצמיח שיער ואיברים

מחקרים נוספים של פוקס עוסקים בהשפעת האפופטוזה של תאי גזע על תאים אחרים באותה רקמה. בשנים האחרונות התברר כי במהלך המוות המתוכנן של תאים הם מפרישים חומרים שמעודדים את התחדשות הרקמה ותיקונה, או לחילופין גורמים להתאבדות של תאים סמוכים. זה מה שקורה למשל בהתקרחות – מותם של תאי הגזע בזקיק השערה גורם למוות של התאים בסביבתם, והתחדשות השיער נפסקת. פוקס חשף במחקר את מנגנון ההשפעה הזה. "אנו רוצים לבדוק אם מולקולות שאנו מייצרים במעבדה יכולות לכבות או להדליק את ההשפעות על תהליכי האפופטוזה בהקשר של צמיחת שיער, וכך לעודד צמיחה אצל קרחים או למנוע אותה באזורים לא רצויים", אומר פוקס. "אני לא יודע כמה שנים זה ייקח, אבל אני אופטימי וחושב שזה רעיון מבטיח".

השליטה על המוות המתוכנן ועל התפקוד של תאי גזע טומנת בחובה עוד אפשרויות רבות. "אנחנו מחפשים למשל אוכלוסיות חדשות של תאי גזע, שנוכל להשתמש בהן ובאוכלוסיות קיימות כדי לגדל איברים שלמים בצלחת. זה יכול לספק כלי מצוין למחקר, ובעתיד אולי אפילו איברים להשתלה", אומר פוקס. אפשרות מרתקת עוד יותר היא מניפולציה של תאי הגזע כדי לגדל איברים לא בצלחת, אלא בגוף עצמו. יש בעלי חיים המסוגלים להצמיח איברים שנקטעו, ומדענים רבים מחפשים דרך לגרום גם לגוף שלנו לעשות זאת. "כרגע אנו מנסים לראות למה בני אדם לא יכולים להצמיח מחדש איברים, ואיך אפשר לגרום לזה לקרות. אני מאמין שיום אחד נוכל להצמיח איברים", הוא מחייך.

חשובים בריפוי פצעים, מניעת התקרחות ואפילו טיפול בסרטן. תאי גזע בזקיק השערה (צבועים באדום ובכתום) | צילום: ירון פוקס, הטכניון
חשובים בריפוי פצעים, מניעת התקרחות ואפילו טיפול בסרטן. תאי גזע בזקיק השערה (זוהרים באדום ובכתום) | צילום: ירון פוקס, הטכניון

הכרה ממסדית

עד לפני כעשור, רוב המדענים שעסקו בחקר תאי גזע ראו בהם בעיקר כלי שעשוי לאפשר הצמחה מחדש של רקמות בגוף, טיפול במחלות או פיתוח איברים להשתלה. הגישה החדשה שהביא פוקס, הבוחנת את השליטה במוות או בשגשוג של תאי הגזע באמצעות השפעה על המנגנונים השולטים בתהליכים האלה, הניבה הישגים מדעיים וגם הכרה ממסדית. עבודתו זיכתה אותו בפרס על מחקר ברפואה רגנרטיבית וריפוי תאי המוענק מטעם כתב העת המדעי Science ותאגיד התרופות Sartorius. הפרס, המוענק זו השנה השנייה, כולל מענק אישי של 25,000 דולר וכן פרסום מאמר פופולרי בכתב העת Science על העבודה.

"האמנתי בדרך הזו במשך הרבה שנים, ואני שמח מאוד שהמשכתי ללכת בנתיב הזה למרות הספקות בהתחלה. אני גם שמח שהדברים מתקבלים ומקווה שההכרה הזו תראה לסטודנטים שלי שיאמינו בעצמם וימשיכו בדרכם", מסכם פוקס. "אני אישית מתעניין ביישומים של המחקר, אבל התשוקה האמיתית שלי היא המדע הבסיסי – לפתור את החידות ולהבין איך הדברים עובדים. הפרס יפה בהקשר הזה, כי הוא מסתכל על שני הדברים: גם על המחקר הבסיסי וגם על ההקשר היישומי".