עד כה, היה אפשר להבחין במשקעים האופייניים למחלת פרקינסון רק בשלבים מאוחרים שלה. שיטה חדשה שפותחה באוניברסיטת תל-אביב מאפשרת לאבחן את המחלה ולטפל בה כבר בשלביה המוקדמים

חוקרים מאוניברסיטת תל-אביב פיתחו שיטה חדשה, שעשויה לעזור לרופאים לאבחן את מחלת פרקינסון ואף לטפל בה כבר בשלביה המוקדמים. השיטה מתבססת על טכניקה מיקרוסקופית חדשנית, המאפשרת לזהות את משקעי החלבון האופייניים למחלה בעודם קטנים מאוד.

את צוות המחקר הוביל פרופ' אורי אשרי, ראש בית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל-אביב, ולצדו ד"ר דנה בר-און. צוות המחקר עבד בשיתוף עם מעבדות באוניברסיטת קיימברידג' באנגליה, במכון מקס פלאנק בגטינגן ובאוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן במינכן. תוצאות המחקר התפרסמו ב-5 ביוני במאמר בכתב העת Acta Neuropathologica, הנחשב למוביל בתחום המחלות הנוירולוגיות.

"מוחם של חולי פרקינסון מתאפיין בהיווצרות משקעים גדולים של חלבון מסוים," מסביר פרופ' אשרי. "משקעים אלה קשורים לתהליך הדרגתי שבו מתים תאים באזור 'החומר השחור' שבמוח האמצעי (substantia nigra). מות התאים גורם לירידה בשחרור המוליך העצבי דופמין במוח, וכתוצאה מכך לבעיות מוטוריות ובהמשך קוגניטיביות. הבעיה היא שבאמצעים המקובלים ניתן להבחין במשקעים אלו רק כשהם גדולים יחסית, כלומר בשלב מתקדם של המחלה, כש-75 אחוזים מתאי החומר השחור כבר מתו, ולמעשה כבר לא ניתן לטפל בה. אנחנו חיפשנו דרך לאבחן את מחלת פרקינסון בשלב מוקדם הרבה יותר, וגם בדקנו טיפול אפשרי למחלה הקשה, שנחשבת היום לחשוכת מרפא". 

הכל בגלל המשקעים הקטנים

במהלך המחקר, השותפים בקיימברידג' הנדסו גנטית עכברים כך שתופיע אצלם צורה מוטנטית של החלבון האנושי, שנמצאה במשקעים במוחותיהם של חולים שנפטרו. צורה זו של החלבון גורמת באופן ספונטני ליצירה מהירה של משקעים, ולפיתוח תסמינים של פרקינסון. החוקרים השתמשו בטכנולוגיה מיקרוסקופית מתקדמת שנקראת סופר-רזולוציה כדי לבחון חתכים ממוחם של העכברים. "גילינו כי כבר בשלב מוקדם של המחלה מופיעים בתאי החומר השחור משקעים קטנים של החלבון אלפא-סינוקלאין," אומרת ד"ר בר-און. "עוד מצאנו שהמשקעים הקטנים הולכים ומתרבים עם התפתחות המחלה, בניגוד למשקעים הגדולים שהכרנו, שמספרם נותר קבוע."

המשקעים הקטנים הופיעו בתאי החומר השחור כבר כשהעכברים היו בני חודש וחצי, אך רק החל מגיל 12 חודשים נראתה ירידה במספר התאים באותו אזור, שהחמירה בגיל 20 חודשים. תאים אלו מפרישים דופמין לאזור אחר במוח שנקרא סטריאטום, ובאזור זה נראתה ירידה בהפרשת דופמין כבר לפני כן – בגיל שישה חודשים - וגם ירידה זו החמירה עם הגיל. ממצא זה משקף את העובדה שהצמתים העצביים (סינפסות) שבהם מופרש דופמין נפגעים עוד לפני שהתאים מפרישי הדופמין מתים.

בהתאמה לכך, התסמינים המוטוריים שאופייניים למחלת פרקינסון, כמו רעידות וקושי בתנועה, החלו בגיל תשעה חודשים והחמירו עם הגיל. "בגלל ההחמרה שחלה עם הגיל בתמותה של תאים, בירידה בהפרשת הדופמין ובתסמינים ההתנהגותיים, הסקנו כי המשקעים הקטנים, היחידים שמתרבים עם הגיל, הם החומר הרעיל הגורם למחלה", אומרת ד"ר בר-און.

 טיפול כבר בשלב המוקדם

המודל העכברי שבו השתמשו החוקרים, בשילוב עם טכניקת המיקרוסקופיה המתקדמת, מאפשרים לגלות שינויים באלפא-סינוקלאין שמתחילים כבר בגיל מוקדם ומתקדמים עם הזמן. לפיכך הוא מדמה היטב את התפתחות המחלה בבני אדם – בניגוד למודלים אחרים, שבהם תאים מתים כבר בגיל מוקדם, אך לא נראית החמרה עם הזמן. מודל זה, לכן, מתאים לבדיקת יעילותן של תרופות כבר בשלב המוקדם של המחלה.

ואמנם, בעקבות התגלית פיתח כריסטיאן גריזינגר (Griesinger), שותף למחקר ממכון מקס פלאנק בגרמניה המתמחה בפיתוח חומרים נוגדי משקעים, חומר שמונע את הצטברות משקעי האלפא-סינוקלאין. עכברי המודל טופלו בחומר שניתן להם  במזון החל מגיל 9 חודשים, כאשר כבר יש ירידה בהפרשת דופמין, ועד לגיל 12 חודשים, שבו 30 אחוזים מהתאים בחומר השחור כבר מתו בעכברים לא-מטופלים.

התרופה תיקנה את הירידה בהפרשת הדופמין בסטריאטום וכן את מספר התאים בחומר השחור, כך שהיו דומים לאלו של עכברים נורמליים ללא המוטציה. גם תפקודם של העכברים נשאר נורמלי. היא עשתה זאת על ידי כך שנצמדה למשקעים הקטנים והצפופים של החלבון ומנעה את התפתחותם: התבוננות במיקרוסקופ הראתה כי התרופה גרמה לירידה בצפיפות המשקעים, וכך כנראה הפחיתה את רעילותם. זוהי עדות נוספת לכך שמשקעים אלו הם האחראים לליקויים שנראים בעכברי מודל של פרקינסון, וייתכן שגם לאלו שנראים בחולי פרקינסון אנושיים.

"גילינו מנגנון מרכזי של מחלת פרקינסון, שלא היה מוכר עד כה, ומצאנו חומר שמנטרל אותו, שעשוי לשמש בסיס לפיתוח תרופה", מסכם פרופ' אשרי. "כיום התרופה הפוטנציאלית נמצאת בשלב הניסויים הקליניים. כמו כן אנחנו מחפשים דרך לאתר משקעי אלפא סינוקלאין קטנים, כבר בשלב מוקדם של המחלה, אצל בני אדם. כיוון שלא ניתן לבדוק מוחות של בני אדם בעודם בחיים, אנחנו מחפשים את המשקעים הללו ברקמות נגישות יותר בגוף – למשל עור, או בהפרשות כמו דמעות".

ד"ר בר-און מוסיפה: "המודל העכברי ששימש במחקר משלב את כל התסמינים של המחלה באופן הדרגתי וספונטני, בניגוד למודלים שדורשים הזרקה של מבנים סיביים (fibrils) למוח ופוגעים במחסום הדם-מוח, או מודלים שמבוססים על מוטציות שמופיעות רק באחוז קטן מאוד של החולים. יש חשיבות גדולה למודל שמדמה את המופע הספורדי (אקראי) של המחלה, שמייצג את מרבית המקרים של פרקינסון".

 

0 תגובות