חוקרים בסין שיבטו קוף בעל מוטציה בגן הקשור לשעון הציקרדיאני, בתקווה להבין טוב יותר הפרעות נפשיות והתנהגותיות

חמישה קופי מקוק הגיעו לעולם לאחרונה, בנסיבות מיוחדות ביותר. חמישתם חולקים את אותו DNA, שיבוטים מושלמים של הקוף שמהחומר הגנטי שלו הם נוצרו. ולכולם – כל החמישה והקוף הבוגר – יש את אותה מוטציה בגן הממלא תפקיד חשוב בשעון הפנימי של הגוף. החוקרים טוענים שכך אפשר ליצור מודלים של מחלות בבני אדם, שיעזרו לנו להבין אותן טוב יותר ולפתח טיפולים ותרופות. המתנגדים מעלים שלל שאלות אתיות, ומפקפקים בתועלת שניסויים כאלו יביאו.

את המחקר, המתפרסם בשני מאמרים בכתב העת Nature,  עשו חוקרים מהאקדמיה למדעים של סין. במאמר הראשון מפרטים החוקרים את שלבי ההנדסה הגנטית שבהם נוצרו הקופים המוטנטיים ה"מקוריים". המוטציה נעשתה ב-DNA של ביצית מופרית בעזרת מערכת קריספר, המאפשרת להכניס שינויים במקום מסוים ברצף הגנטי. זו אותה שיטה שבעזרתה נערכו הגנים של שתי תינוקות, במחקר מעורר מחלוקת שהתפרסם לאחרונה.

שעון מקולקל

במקרה של הקופים המטרה הייתה גֵן המכונה BAML1, שחשוב לפעילות השעון הצירקדיאני: זהו השעון הפנימי של הגוף, האומר לנו מתי לישון ומתי להתעורר, ומכתיב את שחרורם של הורמונים שונים במהלך היום והלילה. המוטציה שיתקה את הגן, כלומר גרמה לכך שהחלבון, שאמור להיות מיוצר במוח ובשריר, לא ייווצר כלל.

החוקרים ערכו את הגנים של 88 ביציות מופרות, אך אחוזי ההצלחה לא היו גבוהים ביותר: רק שמונה קופים נולדו בסופו של דבר. מתוכם חמישה נשאו את המוטציה בגן BAML1, אך רק אצל שלושה היא נמצאה בכל תאי הגוף, בעוד שניים היו "פסיפס", כלומר המוטציה הופיעה רק בחלק מתאיהם, אך לא באחרים.

פגמים בשעון הצירקדיאני עלולים לגרום למחלות ותסמונות שונות, מנדודי שינה ועד לדיכאון ומחלות נפש אחרות, אך הקשר בין השניים עדיין לא מובן לחלוטין. החוקרים קיוו ליצור מודל למחלות אלו: בעל חיים קרוב גנטית לאדם שהתסמינים אצלו יהיו דומים לאלו של אנשים הסובלים מבעיות בשעון הפנימי, וכך יאפשר לחקור את המחלות ביסודיות. ואמנם, הקופים שנשאו את המוטציה הראו התנהגויות שונות שקשורות לדיכאון ולחרדה. הם לא היו סקרנים ופעלתנים כמו שאר בני מינם, ישבו זמן רב ללא תזוזה ונרתעו מהצוות המטפל. אחד מהקופים אף היה בורח לפינת הכלוב וטומן את ראשו בין ידיו בכל פעם שמישהו התקרב.

במבחן שמיעתי, שבו בדקו את תגובת הקופים לגירוי מסוג חדש, הקופים המוטנטיים לא הגיבו כפי שציפו מהם. תוצאה נמוכה במבחן הזה מאפיינת אנשים הלוקים בפסיכוזות, כמו סכיזופרניה (שסעת). אין פירושו של דבר שהקופים האלו הם סכיזופרנים, אך נראים אצלם כמה מתסמיני המחלה, ואולי בעזרתם יהיה אפשר להתחקות אחר גורמים אפשריים לה.

החוקרים בדקו גם את רמות ההורמונים בגופם של הקופים המוטנטיים. שלא במפתיע, רמות המלטונין, הורמון הקשור לפעילות השעון הציקרדיאני, היו נמוכות יותר אצלם ולא הראו את המחזוריות הרגילה אצל קופים (ובני אדם). דפוס דומה ראו החוקרים גם ברמות של הורמונים נוספים, כמו טסטוסטרון וקורטיזול. ייתכן שההפרעה בשחרור ההורמונים קשורה לתסמינים שנראו אצל הקופים האלו.

תסמיני מחלות האופייניות לפגמים בשעון הביולוגי. חמשת הקופים המשובטים | צילום: Science China Press
תסמיני מחלות האופייניות לפגמים בשעון הביולוגי. חמשת הקופים המשובטים | צילום: Science China Press
 

חמישה בעקבות אחד

כל זה נעשה עם קופים שעברו עריכה גנטית. במאמר השני הלכו החוקרים צעד אחד קדימה: הם שיבטו  את אחד הקופים המוטנטיים ויצרו חמישה קופיפים זהים, שכולם נושאים את המוטציה שהושרתה אצל אביהם-תאומם.

שיבוט קופים אינו מלאכה פשוטה. הראשונים לעשות זאת, לפני שנה בלבד, היו מדענים סיניים בראשותו של קיאנג סאן (Sun), שגם הוביל את המחקר הנוכחי. בתהליך השיבוט החוקרים לוקחים תא עור מהקוף שהם רוצים לשבט, מוציאים ממנו את הגרעין, המכיל את המידע הגנטי, ומחדירים את אותו גרעין לביצית של קופה, במקום הגרעין של הביצית. הביצית מתחלקת כאילו הופרתה, והעובר שנוצר מכיל בדיוק את אותם גנים של הקוף המקורי. גם הפעם השיבוט לא היה קל, ומתוך 325 עוברים שנוצרו נולדו חמישה קופים בלבד.

למה שנרצה לשבט קופים בעלי מוטציה? החוקרים מציעים שהם יוכלו לשמש מודלים למחלות, ויהיה אפשר לבחון עליהם טיפולים שונים ולקבל תוצאות שלא יושפעו מה"רעש" שנוצר בשל רקע גנטי שונה. כאשר בעלי החיים במחקר זהים מבחינה גנטית, הטיפול הוא המשתנה היחיד וקל לבודד את השפעתו.

המחקר הנוכחי מראה שאפשר לשבט קופים למטרה זו, והחוקרים רואים בכך פוטנציאל גדול לעתיד. "אנחנו מאמינים שהגישה הזו, של שיבוט קופים שעברו עריכה גנטית, תאפשר ליצור מגוון של מודלים קופיים למחלות גנטיות, כולל מחלות המשפיעות על המוח, מחלות הקשורות למערכת החיסון, מחלות מטבוליות וסרטן" אמר סאן.

לא כולם מסכימים. החוקר חוזה צ'יבלי (Cibelli) אמר לאתר גיזמודו שזוהי אמנם הדגמה יפה של היכולת ליצור שיבוטים של בעלי חיים ערוכים גנטית, "אבל לפחות בהתחלה לא נראה מכך תועלת לבני האדם". ובינתיים, יש לא מעט שאלות אתיות שהמחקר מעלה.

"ברור מאוד שהקופים שימשו ככלי" אמרה הביו-אתיקאית קרוליין נויהאוס (Neuhaus). זה לא נדיר שבעלי חיים משמשים כך במחקר רפואי, אך במחקר הזה לא היה טיפול ספציפי שנבדק, או אפילו השערה מדעית ברורה שהחוקרים ניסו להפריך. בנוסף, כלל לא ברור אם הזהות הגנטית של הקופים היא יתרון או דווקא חסרון במחקר, בהתחשב בכך שאנחנו מנסים לדמות טיפול בבני אדם – שאינם זהים גנטית זה לזה.

זה לא אומר שעריכה גנטית של קופים היא בהכרח מחוץ לתחום, אמרה נויהאוס, אבל "אם אני הייתי בוועדת האתיקה של המחקר, הייתי מהססת מאוד לאשר אותו, בגלל הנזק והסבל שנגרם לבעלי החיים. אני מצפה מחוקרים שמציעים מחקרים כאלו שיהיו להם תשובות טובות מאוד לשאלות קשות מאוד בקשר לשיטות שלהם, ולתועלת שהם מצפים שתצמח מהמחקר".