מה גורם לתופעת הקורונה
המתמשכת?

לונג קוביד (קורונה מתמשכת או קורונה כרונית) הוא השם הניתן לתופעה של תסמינים ממושכים של מחלת COVID-19. הלוקים במחלה מתמודדים עם תסמינים שחוו במהלך המחלה האקוטית, או תסמינים חדשים שהופיעו אחריה, למשך זמן רב – לפחות ארבעה שבועות, אך גם חודשים רבים ואפילו יותר משנה אחרי ההחלמה ה"רשמית" ממחלת קוביד-19, כלומר תוצאות בדיקת PCR  שלילית לנגיף הקורונה בדרכי הנשימה. בין התסמינים: אובדן חוש טעם או ריח, עייפות וחולשה קיצוניים, שיעול וקשיי נשימה, כאבים בחזה ודופק מהיר, ירידה בכושר הגופני, כאבי שרירים ומפרקים, כאבי ראש, כאבי בטן ובחילות, פגיעה בזיכרון ובריכוז, נשירת שיער ועוד. אולם עד כה לא היה ברור ממה זה נובע. חוקרים מארצות הברית, בהובלת מדענים מהמרכז לביולוגיה של מערכות בסיאטל, עשו בדיקות מעמיקות של כ-300 חולי קורונה ומצאו ארבעה גורמים שמנבאים הופעת תסמינים של לונג קוביד.

במאמר שהתפרסם בכתב העת Cell, החוקרים מדווחים כי בדקו דגימות של 209 חולי קורונה משלב אבחון המחלה בבדיקת PCR ועד 2-3 חודשים לאחר מכן, ושל כ-450 אנשים בריאים. בשלב מאוחר יותר, החוקרים וידאו את התוצאות שהתקבלו בקרב 100 חולי קורונה נוספים. 

החוקרים אספו מהחולים דגימות דם בשלוש נקודות זמן: לאחר האבחון, במהלך המחלה האקוטית ו-3-2 חודשים לאחר מכן, ועשו בדיקות נרחבות שאת תוצאותיהן הצליבו עם הגיליון הרפואי של החולים שכלל מחלות רקע, תסמיני המחלה האקוטית ודיווח עצמי של תסמיני לונג קוביד. התסמינים חולקו לארבע קבוצות: תסמיני נשימה (42 אחוזים), תסמינים נוירולוגיים (25 אחוזים), אובדן חוש ריח וטעם (18 אחוזים) ותופעות של מערכת העיכול (9 אחוזים). תדירות הופעת התסמינים היתה דומה גם כשהמחלה האקוטית הייתה קשה וגם כשהייתה קלה.

מגוון רחב של השפעות, שעלולות להימשך חודשים ארוכים. כמה מתסמיני הקורונה | איור: avh_vectors, Shutterstock

סוכרת, הורמונים ונגיפים בדם

הממצא הראשון הוא שחולי סוכרת מסוג 2 היו בסיכון גבוה לתסמיני לונג קוביד, בייחוד עייפות ותסמינים נשימתיים. סוכרת ידועה כגורם סיכון משמעותי להתפתחות של מחלת קורונה קשה עד כדי סיכון גבוה למוות  מהנגיף, אך זהו הקשר הראשון שנמצא גם לתסמונת לונג קוביד.

אצל חולי לונג קוביד עם תסמינים נשימתיים נמצאו רמות נמוכות של קורטיזול – סטרואיד טבעי שמיוצר בבלוטת יותרת הכליה. אצל חולים עם תסמינים נוירולוגיים נמצאו שינויים בחלבונים הקשורים לשעון הביולוגי ולמחזורי שינה וערות.

אצל רבע מהחולים נמצאו מולקולות RNA של נגיף הקורונה בדם (RNAemia) במהלך המחלה האקוטית. כמו כן, אצל חולים אחרים (14 אחוזים) נמצאה וירמיה (נוכחות הנגיף בדם) של נגיף אפשטיין-בר, נגיף שרוב האוכלוסיה נדבקה בו וגורם למחלת הנשיקה. כלומר אצל חלק מהחולים ישנה התעוררות של נגיף זה. בשני סוגי החולים נמצא מתאם עם בעיות זיכרון. אולם רק אצל חולים עם וירמיה של אפשטיין-בר נמצא מתאם גם לעייפות ולהפרשה מוגברת של כיח מהריאות.

נראה שהנגיף הרדום מתעורר אצל חלק מחולי הקורונה, ואולי הוא קשור לכמה מתסמיני המחלה המתמשכת. נגיף אפשטיין-בר | איור: DK IMAGES / SCIENCE PHOTO LIBRARY

אובדן חוש טעם וריח

במחקר זה אובדן חוש טעם וריח נמצא במתאם רק עם נוכחות הנגיף באף במהלך המחלה האקוטית, אך לא עם ממצאים אחרים. במקביל התפרסם מחקר נוסף בכתב העת Cell שבחן את הבסיס המולקולרי לאובדן חוש הריח. החוקרים הדביקו אוגרים בנגיף הקורונה SARS-CoV-2 (הזן המקורי שהתפשט מסין לפני הופעת הווריאנטים הנפוצים) ובחנו שינויים בכמה סוגי תאים באף. הם מצאו שהנגיף מדביק תאי אפיתל ומערכת החיסון באף, אך לא את תאי העצב של חוש הריח. אולם, תאי האפיתל ותאי מערכת החיסון מפרישים חלבונים מעוררי דלקת שגורמים לשינויים בתאי העצב עצמם, אשר בעקבות כך מתכוננים לפלישת הנגיף. בתהליך זה, החוקרים מצאו שינויים מרחביים בסידור והמיקום של הכרומוזומים בגרעין התא של תאי העצב, אשר גורמים להפסקת ייצור של קולטני הריח. ממצאים דומים, ירידה במספר קולטני הריח ושינויים בארגון החומר הגנטי בגרעין התא, התגלו גם בתרביות תאי אדם ובדגימות של רקמת האף שנלקחו מחולים שמתו מקורונה. אצל האוגרים הפסקת הייצור של קולטני הריח נמשכה לפחות עשרה ימים לאחר ההדבקה, כאשר במקביל גנים אחרים שפעילותם הופסקה בתאי העצב חזרו לפעילות נורמלית. ייתכן שהממצא קשור לתסמין זה בלונג קוביד.

נראה שלהדבקה בנגיף קורונה יש השפעה ישירה על מספר קולטני הריח שתאי העצב מייצרים. אישה הסובלת מפגיעה בחושי הטעם והריח | צילום: Nata Bene, Shutterstock

לונג קוביד כמחלה אוטואימונית

החוקרים בדקו נוכחות של נוגדנים עצמיים נגד חלבוני אינטרפרון – מולקולת תקשורת של מערכת החיסון – וכן של נוגדנים עצמיים המוכרים ממחלת הזאבת, שהיא מחלה אוטואימונית. נוגדנים עצמיים מסוגים אלה כבר דווחו אצל חולי קורונה בעבר, אך לא בהקשר של לונג קוביד. ראשית, החוקרים מצאו נוגדנים עצמיים אצל 44 אחוזים מהחולים, אולם אצל קצת יותר ממחציתם התגלו רמות נמוכות של נוגדנים אלו כבר בשלב האבחון לקורונה – כלומר ככל הנראה מדובר במצב טרום-קורונה, שכנראה לא גרם למחלה אוטואימונית (רק לששה  אחוזים מהחולים היה דיווח על נוגדנים כאלה בתיק הרפואי). שנית, נמצא מתאם הפוך בין נוגדנים לקורונה לנוגדנים עצמיים – חולים עם רמות נוגדנים גבוהות לקורונה היו בעלי רמות נמוכות של נוגדנים עצמיים,  ולהיפך. רמות גבוהות של נוגדנים עצמיים נמצאו במתאם עם תסמיני מערכת העיכול ותסמיני נשימה. 

על סמך ממצאים אלה וממצאים נוספים, החוקרים משערים כי נוגדנים עצמיים שפוגעים בתקשורת בין תאי החיסון פוגעים ביצירת נוגדנים נגד קורונה, והנזק לרקמות שנוצר מהנגיף גורם ליצירה של נוגדנים עצמיים נוספים. ממצאים מולקולריים נוספים שבחנו לעומק את התכונות של תאי מערכת החיסון בחולים אלה מצאו דמיון בין חולי לונג קוביד לבין תהליכים שזוהו אצל חולי זאבת.

לבסוף, החוקרים מצאו שאצל חולים עם תסמיני מעיים הופיעו תאי T עם תכונות שונות מאשר אצל החולים האחרים, ביניהם תאי T שמזהים את הנגיף ציטומגלו-וירוס – נגיף נפוץ אחר שמדביק את רוב האוכלוסיה.

מחלות שונות

זהו המחקר המקיף ביותר מבחינת הבדיקות לחולי קורונה בזמן המחלה ואחריה, בניסיון למצוא גורמים הקשורים ללונג קוביד, או כאלה שיכולים להתריע על סיכון ללונג קוביד אצל חולים מסוימים. הגילוי שלכל קבוצת חולים בעלי תסמינים מסוימים יש ממצאים יחודיים לה, מרמז שלונג קוביד היא למעשה קבוצה של מחלות נפרדות. בחלק מהמקרים התסמינים יכולים לשמש לאבחון מוקדם של תסמונת לונג קוביד, אך הם אינם בהכרח הגורמים לתופעה. במקרים אחרים, בייחוד בכל הקשור לפעילות מערכת החיסון ונוגדנים עצמיים, ייתכן שנמצא קשר לגורם לתסמונת לונג קוביד. החוקרים מקווים כי המחקר הזה יוביל לפיתוח בדיקות לאבחון אובייקטיבי של לונג קוביד, שאינו מסתמך על דיווח עצמי, וכמובן לפיתוח טיפולים יעילים לתסמונת המורכבת והקשה.