מדוע הגרורות הסרטניות מגיעות דווקא לכבד?

סרטן, כידוע, אינו מחלה אחת, אלא אוסף של מחלות קשות ולעיתים קטלניות. במחלת הסרטן, תאים בגוף מתחילים להתחלק בצורה בלתי מבוקרת ויוצרים גידול. לעיתים קרובות, חלק מתאי הגידול ניתקים ממנו, נודדים לאיברים אחרים בגוף ויוצרים בהם גידולים חדשים שנקראים "גרורות". במקרים רבים, מה שהורג את החולה אינו הגידול הראשוני אלא גרורות שפוגעות באיברים חיוניים. אחד האיברים שגרורות שכיחות בהם במיוחד הוא הכבד, ולכן חשוב לדעת מהם המנגנונים שמאפשרים לתאי סרטן להתבסס ולשגשג דווקא שם. מחקר חדש מראה כיצד תאי הכבד יוצרים סביבה שתאי הסרטן מחבבים במיוחד.

המחקר, שהוביל גרגורי ביטי (Beatty) מאוניברסיטת פנסילבניה ופורסם בכתב העת Nature, התמקד בסרטן הלבלב והחל בהשוואה בין הכבד של עכברים נורמליים לכבד של עכברים החולים בסרטן זה. הבדיקה הראתה שהכבד של העכברים החולים הכיל הרבה תאי דם לבנים, אשר יצרו במקום רקמת צלקת – שהיא סביבה נוחה להתפתחות גרורות. נוסף על כך, החוקרים מצאו שתאי הכבד מפרישים חומרים דלקתיים בשם SAA, אשר מושכים אליהם את תאי הדם הלבנים.

חומרים דלקתיים אלו מופרשים בעקבות הפעלה של חלבון בשם STAT3, שנמצא בדרך כלל בתוך התא אך מחוץ לגרעין. כאשר הוא מופעל, הוא נודד לתוך גרעין התא ומגביר את הפעילות של גנים מסוימים, ובהם הגנים שאחראים לייצור החומרים הדלקתיים. החוקרים יצרו עכברים שבכבד שלהם חסר החלבון STAT3, והראו שהכבד של עכברים אלו הוא סביבה פחות נוחה לגרורות (פחות תאי דם לבנים וצלקות) וכי אכן יש בהם פחות גרורות. בעכברים שהושמטו מהם הגנים ל-SAA, ולכן אינם מייצרים את החומרים הדלקתיים, נמצאו תוצאות דומות. בשני המקרים, הגידול הסרטני בלבלב נשאר זהה: הושפעה רק התפתחות הגרורות בכבד.

החלבון STAT3 מופעל על ידי ההורמון הנקרא ציטוקין IL-6. גם בעכברים חסרי IL-6, ובעכברים שטופלו בתרופה המפריעה לפעילות הציטוקין הזה, נמצאו פחות גרורות בכבד. אולם אילו תאים מפרישים אותו?

עובדים בשירות הסרטן

כדי לענות על שאלה זו, החוקרים בדקו את הריכוז של IL-6 ברקמות שונות בעכברים, ומצאו שמקורו בגידול הסרטני עצמו. ליתר דיוק, בדיקה הראתה שמקורו בתאים לא-סרטניים שנמצאים בתוך הגידול הסרטני, וכפי הנראה מופעלים על ידי התאים הסרטניים במנגנון שעדיין אינו ברור. הפרשת הציטוקין על ידי תאים אלה מפעילה את תאי הכבד וגורמת לדלקת וליצירת רקמת צלקת. רקמה חולה זו היא סביבה נוחה להתיישבות תאים סרטניים ולהיווצרות גרורות.

לבסוף, בדקו החוקרים את רמות החומרים הדלקתיים, כמו גם את רמת חלבון STAT3 פעיל, בבני אדם החולים בסרטן גרורתי בכבד, בחולי סרטן ללא גרורות בכבד ובאנשים בריאים. באופן שהתיישב היטב עם ממצאי הניסויים בעכברים, נמצא שרמות החומרים הדלקתיים ו-STAT3 פעיל גבוהות יותר אצל החולים שסבלו מסרטן גרורתי בכבד. כמו כן, נמצא מתאם בין רמת החומרים הדלקתיים לבין שרידות החולים – ככל שרמת החומרים הדלקתיים גבוהה יותר, החולים שרדו פחות זמן.

הקשר בין STAT3 לבין מחלות סרטן ידוע כבר זמן רב, וחלבון זה משמש כיעד לפיתוח תרופות לסרטן במשך שני עשורים לפחות. אבל נכון להיום, רק תרופה אחת עברה את שלב הניסוי הקליני הראשוני (ניסוי בטיחות). תרופה נוספת נמצאת כיום בשלב זה. תרופות אלו מתמקדות בניסיון לעכב או להשמיד את הגידולים הראשוניים, ללא התייחסות לגרורות. החוקרים במחקר הנוכחי מציעים להתמקד בפיתוח תרופות שימנעו את הפעלת STAT3 בתאי הכבד של חולי סרטן, ובדרך זו למנוע, או לפחות לצמצם, את הופעת הגרורות הקטלניות בכבד.