חוקרים שבחנו לעומק מאגרי מידע גנטיים שנאספו מחיידקי מעיים ויצורים מיקרוסקופיים אחרים החיים בגופנו, גילו יצורים דמויי נגיפים שלא היו מוכרים למדע
בשנים האחרונות הולך ומתרחב העיסוק המדעי ביחסי הגומלין המורכבים בין בני האדם לבין מגוון החיידקים, הנגיפים ושאר היצורים המיקרוסקופיים שחיים בגופנו, המכונים יחד "מיקרוביום". מחקרים רבים מצאו קשרים בינם לבין השמנה, תפקוד מערכת החיסון, התפתחות סרטן ועוד. מחקר חדש, שבחן מאגרי מידע גנטי של המיקרוביום של האדם, מצא ראיות חזקות לקיומם של יצורים דמויי נגיפים שלא היו מוכרים עד כה למדע.
וירואידים (Viroids, "דמויי נגיפים") הם מולקולות RNA מעגליות קצרות שהתגלו בעיקר בצמחים. אורכם נע סביב 450-250 חומצות גרעין, וככל הידוע לנו כיום הם נבדלים מנגיפים בכך שאין בהם הוראות לייצור חלבונים. כמו כן, בשונה מנגיפים, הם לא ארוזים במעטפת חלבונית. אף על פי כן, הווירואידים יודעים לנצל את מערכות התא על מנת להשתכפל, לנדוד בין תאי הצמח ואף לשנות את תפקוד התאים ולחולל מחלות.
עד כה היה ידוע על וירואיד אחד בלבד שפעיל בתוך הגוף האנושי, וגם הוא שונה מאוד מהווירואידים של הצמחים. נגיף דלקת הכבד דלתא (HDV) מכיל RNA מעגלי קצר, הכולל כ-1,700 חומצות גרעין – פי ארבעה עד שבעה מווירואידים רגילים – ואף מחזיק בתוכו הוראות לייצור חלבון. עם זאת, הוא אינו מסוגל ליצור לעצמו מעטפת משל עצמו והוא תלוי בכך שהתאים שהוא תוקף יידבקו גם בדלקת כבד נגיפית B. כך שמדובר בנגיף לוויין של נגיף HBV, הגורם הראשוני לדלקת.
מולקולת RNA מעגלית שאורכה נע סביב 450-250 חומצות גרעין ואין לה מעטפת חלבונית. וירואיד בצמחים | מקור: Evan Oto / Science Photo Library
אובליסקים סמויים
בקבוצת המחקר של אנדרו פייר (Fire) מאוניברסיטת סטנפורד החליטו לחפש וירואידים נוספים במיקרוביום האדם. הם השתמשו לשם כך במאגר נתונים שכלל ריצוף של מקטעי RNA מדגימות מיקרוביום של 104 בני אדם, וחיפשו שם מקטעי RNA מעגלי. ממצאי המחקר הועלו לפרסום מקדים בארכיון המאמרים bioRxiv, אך טרם עברו ביקורת עמיתים על ידי כתב עת מדעי.
במהלך הבדיקה זוהה בשבע דגימות מקטע RNA מעגלי באורך של כ-1,100 חומצות גרעין, שהיה כמעט זהה בכולן. החוקרים קראו לו "אובליסק אלפא". האובליסק הכיל הוראות לייצור שני חלבונים קטנים, שקיבלו את השמות אובלין 1 ו-2. גם מולקולת ה-RNA וגם החלבונים המקודדים בה הם חדשים למדע – החוקרים לא מצאו מקטעי RNA או חלבונים דומים באף מאגר מידע. גם חיפוש במאגרי DNA לא מצא רצפים דומים לאובליסק, מה שמחזק את ההנחה שמדובר בווירואיד ולא במקטע RNA שהועתק מגֵן כלשהו ב-DNA של האדם או של חיידקי המיקרוביום.
כדי לגלות עד כמה האובליסק נפוץ נברו החוקרים במאגרי נתונים נוספים. במאגר גדול של כשלושה מיליון מקטעי RNA הם מצאו עוד 21 וריאציות שונות של אובליסק אלפא. בחיפוש נוסף התגלה מקטע מעגלי נוסף שהם כינו "אובליסק בטא". בטא היה קצר במקצת מאלפא והכיל הוראות ייצור לשני חלבונים, שהארוך מביניהם דומה ב-38 אחוז לאובלין 1 של אובליסק אלפא והקצר דומה ב-31 אחוז לאובלין 2.
על סמך המידע שאספו, שיפרו החוקרים את שיטת החיפוש, והפעם חיפשו מקטעים הדומים לאובליסקים במאגר מידע של 12 טריליון רצפי RNA שנאספו מ-30 אלף מינים. הם מצאו כ-38.5 אלף מקטעי RNA שחשודים כאובליסקים, מהם 7,200 מקטעים מעגליים. לבסוף הם נברו בנתונים מתוך כחמישה מיליון וחצי מאגרי מידע, שכוללים גם דגימות מים וקרקע מכל רחבי העולם, ומצאו כ-220 אלף סימנים נוספים המתאימים לאובליסקים. המידע הרב על האובליסקים איפשר לחוקרים ליצור מאגר מידע ייחודי להם בלבד, לערוך השוואת רצפים בין כלל האובליסקים ולבנות "עץ אבולוציוני" שמראה את ההתפתחות המשוערת של כלל זני האובליסק לפי תכונותיהם – למשל אם יש בהם הוראות ייצור לאובלין 2.
לאחר מכן פנו החוקרים לברר עד כמה נפוצים האובליסקים בגוף האנושי. הם בדקו שלושה מאגרי מידע של המיקרוביום של המעיים ועוד שניים של הפה, שכללו יחד דגימות מכ-470 בני אדם. אצל עשרה אחוזים מהם נמצאו אובליסקים שונים. שכיחותם הייתה גבוהה במיוחד בפה, שם נמצאו מחצית מהדגימות, לעומת 6.6 אחוזים בלבד מדגימות המעי. חלק מזני האובליסקים, כגון אלפא ובטא, נמצאו רק במעי, ואחרים נמצאו רק בדגימות פה, דבר שמעיד כנראה שתפוצת הזנים משתנה בהתאם למקומם בגוף.
אם כן, החוקרים מצאו ענף ביולוגי חדש לחלוטין, שכולל זנים השונים בתכונותיהם מהווירואידים של הצמחים ושתופסים נישה אקולוגית אחרת – כנראה בתוך חיידקים המאכלסים את המיקרוביום של בעלי חיים, את הקרקע ואת הים. הסיבה לכך שהם חמקו עד כה מתחת לרדאר קשורה בעיקר לשיטות המקובלות לריצוף RNA, שחלקן מוציאות מן הכלל מולקולות של RNA מעגלי, ובחלקן השיטות החישוביות עיוורות במידה מסוימת לרצפים בלתי מוכרים כלל ומתמקדות בחיפוש אחרי קווי דמיון לרצפים ידועים.
הממצא החשוב ופורץ הדרך מראה שווירואידים הם צורת קיום נפוצה הרבה יותר מכפי שחשבנו עד כה, וסביר להניח שזהו רק קצה הקרחון. המחקר המוצג כאן מושתת כולו על ניתוח חישובי של מאגרי מידע קיימים, ואינו עונה על כמה שאלות חשובות. מהי פעילותם של החלבונים אובלין-1 ו-2? איך האובליסקים משתכפלים, והיכן? האם האובליסקים קשורים למחלות של בני אדם, כפי שהם נקשרו למחלות של צמחים? ולבסוף – האם יש וירואידים נוספים שאיננו מכירים, נוסף על האובליסקים?
