השומן שמעורר את הסרטן

סרטן העור – מלנומה – הוא גידול של התאים נושאי הפיגמנט בעור (מֶלָנוֹצִיטִים). קל יחסית לגלות את הגידול, משום שהוא נמצא על פני העור. שלא כמו גידולים רבים אחרים, הוא אינו מפריע לאיברים אחרים ולכן אינו מסוכן כשלעצמו. גם קל יחסית לסלק אותו בניתוח, לכן שיעור התמותה מגידולים אלה נמוך, ומעל 98 אחוז שורדים חמש שנים לפחות לאחר האבחון. אולם לעתים הסרטן הופך אלים ושולח גרורות לאיברים חיוניים בגוף. סיכויי ההשרדות במקרה זה הם נמוכים למדי – רק 22 אחוז מהחולים ישרדו 5 שנים ומעלה. עד היום לא היה ברור מה גורם לתאי המלנומה להפוך לאלימים וגרורתיים.

מחקר חדש בהובלת פרופ' כרמית לוי וד"ר תמר גולן מאוניברסיטת תל-אביב גילה כי הגורם ההופך תאי מלנומה לאלימים הוא תאי השומן בעור. המחקר פורסם בכתב העת Science signalling, ואף הופיע על שער כתב העת. למחקר שותפים חוקרים ורופאים מבית החולים שיבא, וולפסון ואיכילוב, מאוניברסיטת בר-אילן, מכון ויצמן למדע ומכוני מחקר בארצות הברית ובצרפת.

מחלות הסרטן נובעות מתאים שמתחילים להתחלק מהר וללא בקרה. ואולם, בשני העשורים האחרונים החל להתברר שהתפתחות הגידול הסרטני אינה תלויה בתאי הסרטן לבדם, אלא גם במיקרו-סביבה של הגידול. תאי כלי דם ולימפה, לדוגמה, עוזרים ביצירת כלי דם המובילים חמצן וחומרי מזון לגידול ומסייעים בסילוק פסולת. תאי מערכת החיסון עוזרים בסילוק תאים מתים, תאי רקמת החיבור או תאי עצב מפרישים הורמונים וגורמי גדילה ואילו תאי שומן מספקים אנרגיה זמינה. גם אוכלוסיית החיידקים עשויה לעזור להתפתחות הגידול, או לעצור אותה.

"שאלנו מה תאי השומן עושים שם והתחלנו לחקור". פרופ' כרמית לוי (משמאל) וד"ר תמר גולן | צילום: אוניברסיטת תל אביב

קליטה מוגברת

החוקרים בחנו דגימות של גידולים שנלקחו מחולי מלנומה בבתי החולים וולפסון ואיכילוב, והבחינו בתופעה 'חשודה' – תאי שומן בסביבת הגידול. "שאלנו את עצמנו מה תאי השומן עושים שם, והתחלנו לחקור", אומרת פרופ' לוי. "שמנו את תאי השומן בצלחת לצד תאי מלנומה, ועקבנו אחר האינטראקציות ביניהם". כך מצאו החוקרים כי תאי השומן מעבירים לתאי המלנומה חלבונים בשם צִיטוֹקִינִים, אשר משפיעים על ביטוי הגֵנים בתאי הגידול. הציטוקינים האלה גרמו לתאי המלנומה להיות אלימים יותר ובעלי יכולת תנועה רבה יותר – תופעה שהיתה הפיכה כאשר הרחיקו את תאי השומן מתאי המלנומה.

בדיקה נוספת העלתה כי בתאי הגידול השתנה הביטוי של כ-24 גנים למקטעי RNA קצרים (מיקרו RNA), ובראשם הביטוי של גן בשם miR-211 אשר פחת בעקבות החשיפה לציטוקינים של תאי השומן. תפקידן של מולקולות מיקרו RNA הוא בקרה על ייצור חלבונים בתא, ואחד מתפקידיו של miR-211 הוא לבקר את ייצור הקולטן של חלבון בשם TGF beta. כשהבקרה שלו מופחתת, תאי הגידול מייצרים יותר קולטנים כאלה. "בעקבות זאת מתחיל הגידול לקלוט ריכוז גבוה של TGF beta, והוא זה שמעורר את תאי המלנומה והופך אותם לאלימים" אומרת לוי. ניסויים בעכברים הראו שתאי סרטן שבהם הוגברה רמת הביטוי של miR-211 היו פחות אלימים ולא יצרו כלל גרורות.

מלנוציטים במחקר, מסומנים בצבע פלואורסצנטי, על שער כתב העת Science Signaling | צילום: מעבדת לוי, אוניברסיטת ת"א

הדרך עדיין ארוכה

הממצאים הובילו את החוקרים לבדוק אם תרופות שמעכבות את הפעילות של TGF beta יפגעו בתהליך הגרורתי של המלנומה. הם בדקו חומר בשם SB431542  אשר משבש את פעילות הקולטן של TGF beta ומצאו כי בתרבית תאים במעבדה התרופה עצרה את תאי המלנומה הגרורתיים בתרבית והחזירה אותם למצבם הטרום-גרורתי. תוצאה זו דומה למה שהתגלה במחקרים אחרים בדבר השפעת החומר  על תאי סרטן גרורתיים בשלפוחית השתן וכן תאי סרטן ריאות גרורתיים.

ממצאי המחקר מראים שיש קשר בין שומן לבין אלימות תאי המלנומה. על פי החוקרות, השמנת יתר גורמת לשינויים בשכבת השומן התת-עורית, וכן לעליה ברמות הציטוקינים בדם, ואפשר שהשילוב בין השמנת יתר וקרבה יתרה לתאי השומן התת-עוריים מעלה את הסיכון למלנומה גרורתית. הן מציעות להמשיך לחקור בכיוון זה.

למרות הניסוי המוצלח, הדרך לפיתוח טיפול רפואי עדיין ארוכה, ודרושים ניסויים בחיות מעבדה ואחריהם ניסויים קליניים בבני אדם כדי לבדוק אם החומר שנבדק יכול להפוך לתרופה בטוחה ויעילה. לוי הצהירה שהיא "מחפשת שיתופי פעולה עם חברות תרופות על מנת לפתח תכשיר חדש למניעת מלנומה על בסיס המחקר שלנו", אבל יידרשו עוד שנים כדי לבדוק אם הגישה הטיפולית הזו, שיבוש הפעילות של TGF beta, אכן מציעה תקווה חדשה לחולי מלנומה גרורתית.