מחקר שפורסם בכתב עת מוביל טען שגם מוטציות שלא גורמות לשינוי במבנה החלבון הן מזיקות ברובן, בניגוד לתפיסה השלטת בעשרות השנים האחרונות. הביקורת לא איחרה לבוא
האם "המוטציות השקטות" באמת שקטות? מחקר שפרסמה לאחרונה קבוצת חוקרים בראשות שוקאנג שן (Shen) מאוניברסיטת מישיגן בארצות הברית הציג ראיות לכך שגם שינויים אקראיים בקוד הגנטי שאינם משנים את מבנה החלבון המיוצר על פיו, משפיעים בכל זאת על תהליך ייצור החלבונים וגורמים נזק משמעותי לכושר ההישרדות של תאים. אולם לא כל החוקרים מסכימים עם הממצאים. לפחות שני מאמרים שנשלחו לאחרונה לפרסום מצביעים על פגמים במאמר המקורי ומציגים ממצאים שסותרים את מה שהוצג בו.
המוטציות שלפני הסערה
"מוטציות שקטות" הוא הכינוי שניתן לשינויים שנוצרים בגֵן המכיל הוראות לייצור חלבון אך אינם משפיעים בסופו של דבר על מבנה החלבון. החומר התורשתי שלנו, ה-DNA, בנוי משרשרת ארוכה של בסיסים חנקניים הקרויים ציטוזין, תימין, אדנין וגואנין. רצף של שלושה בסיסים כאלה מכונה קודון, ורצף של כמה קודונים הוא גֵן. בתהליך הייצור של חלבון, כל קודון בגֵן מסמן לתא להוסיף לשרשרת החלבון מולקולה שנקראת חומצת אמינו. כשכל חומצות האמינו מתחברות זו לזו בסדר הנכון, מתקבל חלבון תקין ומתפקד.
במהלך שכפול החומר התורשתי מתרחשות מדי פעם שגיאות (מוטציות) ובסיס אחד מוחלף בטעות בבסיס אחר. מכיוון שיש כמה קודונים שונים שמצרפים לשרשרת את אותה חומצת אמינו, קורה לפעמים שהמוטציה מחליפה קודון אחד בקודון נרדף לו, שמציין את אותה חומצת אמינו. זוהי מוטציה שקטה מאחר שהיא לא גורמת שינוי ברצף החלבון.
עד כה הדעה הרווחת הייתה שהעיקר הוא התוצר הסופי, כלומר רצף חומצות האמינו בחלבון הוא זה שקובע את מבנה של החלבון ואת הפעולה שיבצע בתא. לכן, מוטציה שלא משנה את רצף חומצות האמינו הבונות את החלבון לא תשפיע על החלבון ותהיה ניטרלית לחלוטין.
עם זאת, במשך השנים הצטברו יותר ויותר ראיות לכך שההנחה הזאת אינה נכונה תמיד. מחקרים הראו כי חלק מהמוטציות השקטות אינן ניטרליות לחלוטין. כלומר הן אומנם מביאות לייצורו של אותו חלבון, אך עשויות להשפיע על תהליכים הקשורים לשלבי הייצור של החלבונים ולקיפולם במרחב. קיימות כמה דוגמאות למחלות הקשורות למוטציות שקטות. למשל רצף הגֵן יכול להשפיע על רמת הביטוי שלו, כלומר על כמות החלבון שיווצר, או להשליך על צורתו ויציבותו ולכן על התפקוד שלו. למרות זאת, התפיסה הרווחת הייתה ונותרה שהמוטציות הללו, ברובן המכריע, אינן מזיקות ואין להן השפעה משמעותית על התפקוד.
מאמר שפורסם בכתב העת Nature העמיד את התפיסה הזאת למבחן, כשהעלה את הטענה שהשפעתן של המוטציות השקטות נרחבת יותר מכפי שחשבו ושרובן מזיקות לא פחות ממוטציות רגילות, שמביאות לייצור של חלבון שונה ואחר. המחקר של שן ועמיתיו, שנעשה בתאי שמרים, הראה שקרוב לשלושה רבעים (75.9 אחוז) מהמוטציות השקטות גרמו נזק משמעותי שפגע בכושר ההישרדות של התאים, ורק 1.3 אחוז תרמו להישרדותם. השאר, כלומר פחות מרבע, אכן היו ניטרליות – הרבה מתחת להערכות שהיו מקובלות עד כה. "נדהמנו מכמות המוטציות השקטות שגורמות נזק", ציינו מחברי המאמר.
החלפה של בסיס אחד באחר ב- DNA יכולה לגרום לשינוי ברצף החלבון. מוטציה ברצף ה-DNA והחלבון הלא תקין הנוצר בעקבותיה | מקור: picmedical, Shutterstock
מחלוקת לא שקטה
המאמר עורר ויכוח מדעי חריף עם פרסומו, במיוחד ברשת החברתית טוויטר. מדענים מרחבי העולם, ביניהם חוקרי אבולוציה מולקולרית, נזעקו להגן על התפיסה המקובלת, שמבוססת על שנים של מחקרים שהראו באופן עקבי שהמוטציות שקטות הן ניטרליות או לפחות שבממוצע הן פוגעות בכשירות של יצורים הרבה פחות ממוטציות רגילות. אחדים מהמתנגדים אף פרסמו את טיעוניהם בשני מאמרים, שעדיין צריכים לעמוד בבדיקה מדוקדקת של הקהילה המדעית המכונה ביקורת עמיתים. שניהם מציגים פגמים במאמר המקורי וממצאים שסותרים את הממצאים שהוצגו בו.
במאמר הראשון חוקרים מארצות הברית, מבריטניה ומאוסטרליה, בהובלת ראיין דינדסה (Dhindsa), יצאו בתוקף נגד הניסיון לייחס למוטציות שקטות חשיבות כמעט זהה לזאת של מוטציות רגילות בגרימת מחלות. לדבריהם, תהליכי אבולוציה וברירה טבעית גורמים לרוב המוטציות הרגילות להיעלם לגמרי או לפחות לרדת בתדירותן, דבר שמעיד היטב על הנזק שהן גורמות. אם המוטציות השקטות היו מזיקות באותה מידה אף הן לסיכוייו של היצור להעביר את תכונותיו לדורות הבאים, היינו מצפים שתדירות הופעתן ב-DNA תהיה דומה לזו של מוטציות רגילות.
לחיזוק טענתם ניתחו החוקרים מדגם גדול של גֵנים אנושיים והראו כי תדירות הופעתן של המוטציות השקטות דומה לזו של מוטציות באזורים אחרים ב-DNA, שלא קשורים לייצור חלבונים, ואילו תדירות הופעתן של מוטציות רגילות נמוכה הרבה יותר. עוד הוסיפו כי ניתוחים אבולוציוניים מראים שוב ושוב שרוב המוטציות השקטות הן ניטרליות או בעלות השפעה חלשה בלבד, פרט לאי אלו יוצאים מן הכלל.
יתר על כן, לדבריהם גם כשבוחנים את החומר התורשתי של חולים או נשאים של מחלות גנטיות, רואים שיש להם יותר מוטציות רגילות מהממוצע, אך שיעור המוטציות השקטות שלהם קרוב לנורמה. עם זאת החוקרים מדגישים כי אין להסיק מכך שכל המוטציות השקטות הן ניטרליות לחלוטין, אלא רק שבדרך כלל הן מזיקות הרבה פחות ממוטציות רגילות.
במאמר השני התמקדו הכותבים, בראשות לאוניד קרוגליאק (Kruglyak) מאוניברסיטת קליפורניה, בביקורת על שיטת המחקר המקורי ומסקנותיו. לטענתם, החוקרים השתמשו בקבוצת ביקורת לא מתאימה, שהובילה להטיית התוצאות, וגם ניתוח הנתונים היה שגוי.
כדי לקבוע את הנזק שמוטציה שקטה גורמת לכושר ההישרדות של השמרים, עורכי המחקר המקורי יצרו תרביות של זנים בעלי מוטציה שקטה, והניחו לכל זן כזה להתחרות עם זן הבר של השמרים בתרבית משותפת. מאחר שרוב הזנים המוטנטיים הפסידו בתחרות הזאת, כלומר כמותם פחתה עם הזמן, הסיקו החוקרים שהמוטציה פוגעת בכושר ההישרדות.
אך מחברי מאמר הביקורת תוקפים בחריפות את הבחירה להשתמש לביקורת בזן בר בודד. לדבריהם, החדרת מוטציות שקטות בשיטה שבה השתמשו החוקרים, עלולה להשפיע גם על אזורים נוספים בקוד הגנטי של השמרים ולחולל שינויים אחרים שמשפיעים על כושר ההישרדות. כדי להניב תוצאות ניתנות לפרשנות צריך לייצר גרסת זן בר נפרדת לכל זן הנושא מוטציה, ועל ידי כך לשלוט במדויק בהשפעות הרקע הנלוות לכל גֵן ערוך. כלומר התחרות צריכה להיות בין זני שמרים שנבדלים אלה מאלה רק במוטציות השקטות.
מחברי המאמר מסכמים כי במאמר המקורי התקבלו תוצאות חיוביות כוזבות, כלומר הראיות להשפעתן של המוטציות השקטות על השמרים אינן נכונות לדעתם ונובעות ברובן מהשפעות רקע שהובילו למסקנות מוטעות. "ככלל", סיכם דינדסה בטוויטר, "אין במחקר של שן ועמיתיו עילה מספקת כדי לבטל את גוף הידע הנרחב הקיים על החשיבות היחסית של מוטציות שקטות ולא שקטות".
האם מוטציה שקטה יכולה להשפיע במידה רבה על תפקוד החלבון והתא? המבקרים טוענים שלא, לפי הידע הקיים. מוטציה בבסיס בודד ברצף ה-DNA | מקור: Alfred Pasieka, Science Photo Library
מחלוקת שרירה וקיימת
יש להמתין עד ששני מאמרי הביקורת הללו יעמדו אף הם לביקורת עמיתים. יידרשו כנראה מחקרים נוספים שיאששו או יפריכו את התיאוריות המתחרות ויקבעו אם אפשר להכליל את הממצאים מהמינים שנבדקו – למשל שמרים – גם למינים אחרים ואם תנאי סביבה משתנים משפיעים על הממצאים. ההשפעה של מוטציות עשויה להשתנות בהתאם לתנאי הסביבה שבה מתקיים הניסוי, בשיטת המדידה של הממצאים וכאמור גם בזן שמשמש נקודת ייחוס לזה שנושא את המוטציה.
הערה נוספת קשורה ליכולת להכליל את הממצאים לחיים האמיתיים, מחוץ למעבדה. ברור כי בתהליכי ברירה ממושכים, שמתרחשים לאורך זמן רב ובסביבה דינמית ומשתנה מוטציות יבואו לידי ביטוי בצורה שונה ממדידות שנעשות בתנאים מבוקרים במעבדה.
בינתיים המחקר של שן ועמיתיו הצליח לעורר ויכוח חריף ופומבי בין מדענים ברשתות החברתיות. קרייג קפלן (Kaplan), ממחברי אחד ממאמרי הביקורת, ציין בטוויטר, "חשוב לקיים את הדיון הזה בפומבי דווקא משום שהמחקר פורסם בכתב עת מוביל". הוויכוח מעודד את המדענים להעריך מחדש את הנחותיהם ותפיסותיהם המקצועיות, וכנראה יימשך עוד זמן רב עד שהמחלוקת תוכרע.
