שיטת מיקרוסקופיה חדישה מצאה שגופי העמילואיד בטא במוחות של החולים יוצרים מבנים תלת-ממדיים שונים מאוד מאלה שחוקרים גידלו עד כה במעבדות

הידע שלנו על מהלכה של מחלת אלצהיימר והגורמים לה מתרחב והולך, אך עדיין רב הנסתר על הנגלה ואיננו מבינים לעומק את המצבורים החלבוניים המקושרים אליה. כעת הצליחו לראשונה מדענים לזהות את המבנה שלהם כפי שהם נוצרים במוח האדם, ולא רק בתור מצבורים שמיוצרים במעבדה.

מחלת אלצהיימר מתאפיינת במצבורים של חלבונים סיביים שנקראים עמילואיד בטא. ניתוחים לאחר המוות זיהו מצבורים כאלה במוחם של חולים. המבנה של המצבורים אינו ברור לחלוטין ועד כה נחקרו רק חלבונים שיוצרו במעבדה על פי רצף הבסיסים הידוע של העמילואידים. לכאורה היה עדיף לחקור את החלבונים המקוריים לאחר שבודדו אותם ממוחות של חולים שהלכו לעולמם, אך בפועל קשה לשמור על חלבונים ברקמה במצבם הטבעי, והם פחות יציבים מחלבונים סינתטיים. הקושי הזה הגביל עד כה מאוד את יכולתנו להבין את המבנה שלהם, ולכן את תפקודם במוח.

מיקרוסקופיית אלקטרונים קריוגנית היא שיטת הגדלה חדשנית שמפתחיה זכו בפרס נובל לכימיה בשנת 2017. אחד מיתרונותיה הוא שהיא מאפשרת לחקור חלבונים במצב קרוב עד כמה שאפשר למצבם הטבעי, על ידי הקפאה מהירה שמשמרת את המבנה התלת-ממדי שלהם. באמצעות השיטה הזאת הצליחו חוקרים מאוניברסיטת קווינסלנד באוסטרליה ואוניברסיטת אוּלְם בגרמניה לנתח לראשונה את המבנה התלת-ממדי של סיבי עמילואיד בטא שבודדו מהמוחות של שלושה חולי אלצהיימר אחרי מותם.

אחת המסקנות החשובות היא שאם ברצוננו למצוא תרופות שינקו צברי חלבונים, איננו יכולים לסמוך בהכרח על תוצאות בדיקתן עם סיבים שיצרנו במעבדה – מכיוון שמה שקורה במוח של חולה יכול להיות שונה מאוד ממה שרואים במבחנה. הבנה טובה יותר של המבנה של גושי החלבונים הללו עשויה לסייע לנו להבין טוב יותר מדוע הם רעילים לנו. "בראש ובראשונה, המבנה שראינו שונה מהותית מהמבנים המוכרים של סיבי עמילואידים שנוצרים במבחנה", כתבו החוקרים במאמרם.

ימין ושמאל

החלבונים הסיביים שבודדו מהמוח שונים בכמה דרכים חשובות מאלה שנוצרו במעבדה. ראשית, אופן הקיפול של החלבונים הסיביים היה שונה ממה שהכרנו עד כה. בשני המקרים הסיבים הכילו פיתולים, אך כיוונם בסיבים שמקורם מהמוח היה שונה מאשר בסיבים המלאכותיים: הם נטו ימינה במקום שמאלה. שנית, הסיבים מהמוח היו עמידים להשפעת דטרגנטים, בניגוד לסיבים המלאכותיים.

החוקרים הצליחו לאפיין ארבעה מבנים עיקריים של סיבים שנמצאו אצל כל שלושת החולים, בשעה שהסיבים המלאכותיים הופיעה בקשת רחבה של מבנים. לאור זאת הם מדגישים במאמר שחשוב מאוד להשתמש דווקא בסיבים שבודדו מחולים כשבאים לחקור את הבסיס המבני למחלה. עם זאת הם אינם שוללים את האפשרות שהשוני נובע מכך שהסיבים המלאכותיים נוצרו בתנאים שונים מהתנאים הטבעיים שבהם הסיבים נוצרים במוח. אם נוכל לדעת כבר בשלב מוקדם של המחלה, למשל על ידי דגימת נוזל מוחי-שדרתי, אילו מבנים מופיעים אצל כל חולה ומהי שכיחותם היחסית, אפשר יהיה להתאים להם טיפולים אישיים.

המחקר הנוכחי מצטרף למחקרים מעודדים שמדווחים על הצלחה בפירוק המבנים החלבוניים שגורמים כנראה למחלת אלצהיימר: למשל ניסוי קליני שהראה עלייה בכמות חלבוני העמילואידים המסיסים (בניגוד לצברי החלבונים) בנוזל המוחי-שדרתי, דבר שעשוי להעיד בעקיפין על ירידה במצבורי החלבונים הרעילים במוח. במחקר אחר נמצא שיפור בתפקוד השכלי של החולים בעקבות עירור אלקטרומגנטי חודר-גולגולת (TEMT), ואילו ניסוי שנעשה על עכברים שטופלו בגלי אור וקול בתדר מסוים, מצא שהטיפול פירק צברי עמילואידים ושיפר את הזיכרון שלהם.

"ההשלכות של ממצאי המחקר הן שטיפול שמכוון למבנים ספציפיים של הסיבים באמצעות מעכבים בררניים שלהם עשוי להיות יעיל כאסטרטגיה להתערבות בתהליך המחלה", סיכמו החוקרים במאמרם.