חוקרים מהטכניון גילו שלב חשוב בתהליך שבו חיידק אלים הורג את התאים שלנו, ופרטים מפתיעים על מבנה החלבון הקטלני
עמילואידים הם צברי חלבונים שיוצרים מבנים סיביים יציבים מאוד, שאינם מסיסים, ולכן יוצרים משקעים בסביבה מימית, כמו למשל התאים בגופנו. הם "ידועים לשמצה" בעיקר בגלל מעורבותם במחלות ניווניות של מערכת העצבים, כמו אלצהיימר ופרקינסון, המאופיינות בהצטברות גושים של המשקעים האלה בתאי המוח. בניגוד לעמילואידים שקשורים למחלות האלה, יש אצל מיקרואורגניזמים, כמו חיידקים, עמילואידים תפקודיים המעורבים בפעילויות רבות שמועילות לאורגניזם שמייצר אותו.
לאחרונה העלו חוקרים את ההשערה כי לעמילואידים התפקודיים האלה יש חלק במנגנון גרימת המחלות של החיידק האלים Staphylococcus aureus הגורם לזיהומים קשים. החיידק מפריש חלבונים מסוימים לזרם הדם, והם יוצרים עמילואידים הקוטלים תאים של מערכת הדם ומערכת החיסון. אחד החלבונים הללו, 3alphaPSM, רעיל במיוחד, ורמות גבוהות שלו קשורות לפוטנציאל הזיהומי של חיידק הסטפילוקוקוס. חוקרים מהטכניון בראשות פרופסור-משנה מיטל לנדאו מהפקולטה לביולוגיה, חשפו שלב מרכזי בתהליך הזה, וגילו ממצא מפתיע על העמילואיד של החיידקים.
כמו כל חלבון, גם 3alphaPSM מורכב משרשרת של חומצות אמינו, המסודרות כמו חרוזים על חוט. התפקוד של החלבון נקבע בין השאר לפי האופן שבו השרשרת הזו מתארגנת במרחב ויוצרת מבנה תלת-ממדי. שתיים מהצורות הנפוצות ביותר של מבני חלבונים הן סליל, שבו השרשרת מסודרת כמו ספירלה, ומשטח, שבו השרשרת מסודרת כמו יריעה פרושה.
בעמילואידים המעורבים במחלות מערכת העצבים, הסיב שלהם בנוי מחלבונים בצורת יריעות שטוחות. אבל כשהחוקרים, בהם תלמידת המחקר עינב טייב פליגלמן ו"דר אורלי טבצ'ניקוב, בחנו לעומק את מבנה החלבון של החיידק, בשיטת קריסטלוגרפיה בקרני רנטגן, הם הופתעו לגלות שהסיבים מורכבים דווקא מחלבונים בצורת סליל.
פרופ' מיטל לנדאו (משמאל) עם עינב טייב-פליגלמן (במרכז) וד"ר אורלי טבצ'ניקוב | צילום: ניצן זוהר, הטכניון
כדי להבין מה הקשר בין מבנה החלבון לרעילות של העמילואידים, הם יצרו מוטציות ב-DNA של החיידקים, וגרמו להחלפת כמה מחומצות האמינו בשרשרת החלבון, כך שהוא לא יוכל ליצור סיבים. כשבדקו את החלבונים האלה על תרבית של תאי מערכת החיסון, ראו שבלי יצירת הסיבים החלבון מאבד הרבה מרעילותו, אך כשיש סיבים, החלבון קוטל את התאים האלה. החוקרים גם הסיקו כי המבנה הסלילי חשוב מאוד ליצירת הסיב, ולכן לרעילות של החיידק, אם כי המבנה הסלילי לבדו, בלי התחברות של החלבונים לסיבים, הרעילות הייתה פחותה במידה ניכרת.
כדי להוכיח שאין מדובר במקרה מיוחד של רעילות כלפי תאי מערכת החיסון, חזרו החוקרים על הניסוי עם סוג נוסף של תאי אדם, במקרה זה תאי כליה של עובר, המשמשים מערכת מודל במחקרים רבים, וקיבלו תוצאות דומות. במאמר המתפרסם בכתב העת Science הם מעריכים כי הפעילות הזו אינה ספציפית לתאים מסוימים, אלא מנגנון כללי המאפשר לחיידקים לתקוף תאים בעזרת העמילואידים התפקודיים שלהם.
סיב מורכב מיריעות (מימין) לעומת הסיב הסלילי. למעלה: איור של הסיבים תוקפים תאים | מקור: דימדיה, הטכניון
אנטיביוטיקה חדשה
"מה שהניע אותנו לחקור את המבנה האטומי של 3alphaPSM הוא הרצון לחקור עמילואידים בעלי תפקוד בחיידקים ולראות עד כמה המבנה שלהם זהה למבנה של העמילואידים הקשורים למחלת אלצהיימר", אמרה לנדאו לאתר מכון דוידסון. "אף על פי ששני סוגי העמילואידים יוצרים סיבים, לאחר שקבענו את מבנה החלבון החיידקי ברמה האטומית, גילינו להפתעתנו שלמרות הדמיון הכללי לעמילואידים הקשורים למחלות, העמילואיד החיידקי יוצר מבנה חלבוני סיבי שלא הכרנו עד כה".
בשלב הבא מקווים לנדאו ועמיתיה למצוא דרכים להשתמש בתגלית כבסיס לחיפוש חומרים אנטיביוטיים. "ייתכן שפענוח מבנה העמילואיד התפקודי בחיידק יאפשר לתכנן מעכבים שיפריעו למבנה המרחבי שלו וכך ינטרלו את רעילותו. כך לא נהרוג את החיידק – בניגוד למה שעושה אנטיביוטיקה – אבל נהפוך אותו לפחות אלים ומזיק. זה גם עשוי להתגבר על בעיית העמידות לאנטיביוטיקה, שקיימת כבר כיום והולכת ומחריפה, בעוד שהחיידקים נעשים יותר ויותר אלימים", היא אומרת. "אנו עדיין לא יודעים בדיוק כיצד הסיבים הורגים את התאים, אבל זה לא אמור למנוע פיתוח של חומרים שימנעו את יצירתם וכך יפחיתו מאוד את האלימות של החיידק".
ומה לגבי העמילואידים המעורבים באלצהיימר? אף על פי שהסיבים שלהם מורכבים מחלבונים בעלי מבנה של יריעות, החוקרים לא שוללים אפשרות שמהלך היווצרותם מופיעים שלבי-ביניים בעלי מבנה סלילי, התורמים לרעילות של הסיבים האלה לתאי המוח. "התגלית שלנו יכולה לפתוח דלתות גם בחקר מנגנונים הקשורים לאלצהיימר", מסכמת לנדאו.
צפו בסרטון של הטכניון על המחקר:
