חוקרים ממכון ויצמן למדע מצאו כי שינוי גנטי באזור בקרה של גֵן המעורב במחלת ניוון השרירים, גורם לעיכוב בהתפרצות המחלה ובהידרדרות החולים

טרשת אמיוטרופית צידית (ALS) היא מחלה ניוונית של מערכת העצבים המוטורית השולטת על שרירי הגוף. עד כה זוהו כעשרים גֵנים הקשורים למחלה, אולם המנגנון שמוביל להתפתחותה עדיין אינו ברור. הגֵנים הללו אחראים בין השאר על ייצור חלבונים נוגדי חמצון או על אלה שקושרים מולקולות RNA או מובילים אותן לאורך שלוחות של תאי עצב. בנוסף התגלתה לאחרונה מולקולת מיקרו-RNA שכנראה שותפה לתהליך המוביל למחלה.

כעת גילו חוקרים ממכון ויצמן למדע גֵן נוסף ששינוי בו (מוטציה) קשור למחלה. אולם בניגוד לגֵנים קודמים שזוהו, המוטציה הזאת אינה גורמת לתאים לייצר חלבון פגום, אלא פוגעת במנגנוני הבקרה של מולקולת ה-RNA שליח (mRNA) שמעבירה את ההוראות לייצור החלבון מגרעין התא למנגנוני הייצור שלו. בנוסף, מתברר שהמוטציה דווקא תורמת לחולים ובולמת את התפתחות המחלה.

​גם אחרי שזוהו כעשרים גנים הקשורים למחלת ALS, המנגנון שלה אינו ברור. תא עצב המפעיל שריר, שנפגע במחלה | איור:  KATERYNA KON / SCIENCE PHOTO LIBRARY
גם אחרי שזוהו כעשרים גנים הקשורים למחלת ALS, המנגנון שלה אינו ברור. תא עצב המפעיל שריר, שנפגע במחלה | איור:  KATERYNA KON / SCIENCE PHOTO LIBRARY

גֵנים ואזורי בקרה

RNA שליח היא מולקולה שמכילה הוראות לייצור חלבון. ה-DNA שנמצא בגרעיני התאים שלנו מכיל גֵנים, כלומר מקטעי DNA שבהם מוצפנות ההוראות לייצור כל החלבונים בגוף. ה-RNA שליח הוא "עותק עבודה" של גֵן שיוצא מגרעין התא ומעביר את ההוראות למנגנוני התא שמייצרים את החלבונים בפועל. בנוסף יש ב-RNA שליח שני אזורי בקרה שאליהם נקשרים חלבונים מסוימים שמסייעים בתרגום ה-RNA לחלבון, בהובלתו ליעדים בתא ובפירוק ה-RNA לאחר ייצור החלבון על פיו.

חברי קבוצת המחקר של פרופ' ערן הורנשטיין ממכון ויצמן למדע, שחוקרים את הקשר של RNA למחלת ALS, שמו לב שרוב המחקר הגנטי על המחלה התרכז בחיפוש מוטציות באזור שמתורגם לחלבון, אך כמעט ולא באזורי הבקרה. "חלק מהגנים הידועים הקשורים למחלה הם של חלבונים שנקשרים ל-RNA ומבקרים את פעילותו." אמרה ד"ר חן איתן, שהמחקר היה עבודת הדוקטורט שלה. "לכן שיערנו שאולי מוטציות גנטיות באזורי בקרה שאינם מקודדים לחלבון עשויים לפגוע בפעילות הקשורה למחלה". איתן, עם תלמיד הדוקטורט אביעד סיאני לבקוביץ ועם שותפיהם למחקר מאוניברסיטאות באירופה, באוסטרליה ובארצות הברית, השתמשו במאגרי מידע גנטיים של כ-6,000 חולי ALS וכ-70 אלף אנשים בריאים כדי להשוות את הרצפים באזורי הבקרה של 16 אלף גֵנים. מכל האזורים שנבדקו נמצא הבדל רק עבור אזור הבקרה של הגן IL18RAP. הם מצאו יותר מוטציות באזור זה אצל האנשים הבריאים לעומת החולים. 

מתמקדים באזורי הבקרה של הגֵן, לא בחלק האחראי על מבנה החלבון. תרשים סכמטי של הגן עם אזורי הבקרה | איור:
מתמקדים באזורי הבקרה של הגֵן, לא בחלק האחראי על מבנה החלבון. תרשים סכמטי של הגן עם אזורי הבקרה | איור: ד"ר גל חיימוביץ'

בשלב הבא השוו החוקרים את רמות ה-mRNA ואת רמות החלבון שהוא מייצר בתאי דם של חולי ALS ושל נבדקים בריאים, עם המוטציה. הם מצאו שהמוטציה מפחיתה את רמת ה-mRNA בתאים, וכי היא הייתה נמוכה יותר אצל אנשים בריאים בהשוואה לחולי ALS עם הגרסה הרגילה של הגֵן. בהתאם לכך, גם כמות החלבון IL18RAP הייתה גבוהה יותר אצל חולים נטולי מוטציה.

לאחר מכן לקחו תאי גזע של חולי ALS ללא המוטציות האלה, החדירו להם אותן בעריכה גנטית, ואז השוו בינם לבין תאים שלא שונו. תאי גזע הם תאים שיכולים להפוך לכל סוג של תא בגוף, והחוקרים בחרו לגרום להם להפוך לתאי מיקרוגְלִיָה – תאים חשובים של מערכת החיסון במוח, שאינם תאי עצב, ושהחוקרים מצאו כי רמת החלבון החשוד בהם גבוהה במיוחד. ההשוואה העלתה שהמוטציות הללו מזרזות את פירוק ה-RNA, ולכן רמתו נמוכה יותר. החוקרים הראו כי סיבה סבירה לכך היא שהמוטציה פוגעת ביכולת של חלק מחלבוני הבקרה שאחראים על יציבות ה-RNA להקשר לאזור הבקרה בגֵן.

​ממצא מפתיע, שעשוי להוביל למחקרים נוספים. הורנשטיין (רביעי משמאל) עם איתן (שנייה מימין), סיאני לבקוביץ (רביעי מימין) וחברים נוספים בקבוצת המחקר | צילום: מכון ויצמן למדע
ממצא מפתיע, שעשוי להוביל למחקרים נוספים. הורנשטיין (רביעי משמאל) עם איתן (שנייה מימין), סיאני לבקוביץ (רביעי מימין) וחברים נוספים בקבוצת המחקר | צילום: מכון ויצמן למדע

הגנה על תאי עצב מוטוריים

כדי לבחון אם המוטציה אכן מגינה מפני מחלת ניוון שרירים, גידלו החוקרים בתרבית תאי מיקרוגלייה לצד תאי עצב מוטוריים – תאי העצב שמעבירים הוראות לשרירים. אלה התאים שנפגעים אצל חולי ALS. מאחר שתאי המיקרוגלייה נלקחו מחולי ניוון שרירים, תאי העצב החלו למות. עם זאת, קצב התמותה שלהם היה שונה מאוד. כעבור שלושה שבועות, מספר תאי העצב המוטוריים ששרדו בנוכחות תאי מיקרוגליה עם המוטציה היה גבוה פי שניים מאשר בלעדיה. בדיקה מעמיקה של תפקיד החלבון שהגֵן אחראי על ייצורו העלתה כי בתאים עם המוטציה המנגנון הדלקתי חלש יותר.

בדיקה נוספת של נתוני החולים העלתה שמתוך כ-4,200 חולים עם נתוני אבחון ותמותה, לתשעה  בלבד הייתה המוטציה באזור הבקרה של הגֵן. התשעה האלה אובחנו בממוצע שש שנים מאוחר יותר משאר החולים, ומתו בממוצע שש שנים מאוחר יותר.

אם כן, המחקר מצא מוטציה באזור בקרה של גֵן שמקנה הגנה מפני מחלת ALS. ממצאים מתרביות תאים ומחולים מראים שהיא מפחיתה את הסיכון להופעת המחלה באוכלוסיה, וכמו כן מאטה את התפתחות המחלה, כנראה מכיוון שהיא מחלישה את המנגנון הדלקתי המניע את התנוונות תאי העצב המוטוריים. "למצוא מוטציה מיטיבה למחלה היה מאוד מפתיע," אומרת איתן. "אנו מאמינים שיש עוד הרבה לחקור בהקשר זה, ואנו צופים שיתגלו מוטציות נוספות באזורי בקרה, שמהם חוקרים התעלמו עד כה".

ממצאים אלה עשויים לאפשר פיתוח תרופות שיאטו את התקדמות המחלה אצל חולים מאובחנים, ויקנו להם עוד כמה שנות חיים. בנוסף הם עשויים לשפר את הבנת מנגנון המחלה, וכן לדרבן חוקרים לבחון איך מוטציות באזורי בקרה משפיעות על התפתחותן של מחלות נוספות.