במשך שנים חשבו שמוטציות שלא גורמות לשינוי במבנה החלבון הן ניטרליות וחסרות השפעה. מחקר חדש מלמד כי רובן דווקא מזיקות מאוד
החומר התורשתי שלנו, ה-DNA, משול לספר הוראות ההרכבה של הגוף. הספר הזה מורכב מטקסט ארוך הכולל ארבע אותיות, בדמות מולקולות של בסיסים חנקניים הקרויים ציטוזין (C), תימין (T), אדנין (A) וגואנין (G). כל מילה בנויה משלוש אותיות שנקראות "קודון", ורצף של כמה קודונים יוצר משפט שלם, שנקרא גֵן.
הגֵן הוא למעשה סדרה של הוראות שמלמדת את התא איך לייצר חלבון מסוים. חלבונים, בתורם, הם אלה שבונים את כל התאים והאיברים בגוף ומבצעים את כל הפעולות הדרושות לתפקודו של היצור החי. כדי לייצר חלבון מרצף הבסיסים ב-DNA, פועל בתוך התא תהליך שבו כל קודון בגֵן מוחלף במולקולה שנקראת חומצה אמינית. כשכל החומצות האמיניות הללו מתחברות זו לזו בסדר הנכון, מתקבל חלבון תקין ומתפקד.
אצל רוב בעלי החיים קיימים 64 קודונים. מכיוון שיש רק 20 חומצות אמינו, ומספר הקודונים האפשריים גדול יותר, יש בפועל כמה צירופים שונים של קודונים שמייצרים את אותה חומצה אמינית. אפשר לקרוא להם "צירופים נרדפים", כי הם לא משנים את רצף החלבון, בדומה למילים נרדפות שלא משנות את משמעות המשפט כולו.
הגן מכיל רצף של הוראות שאומרות לתא מאילו חומצות אמינו צריך לבנות את החלבון. מקטע DNA עם מוטציה | Phonlamai Photo, Shutterstock
טעויות בשכפול
במהלך שכפול החומר התורשתי מתרחשות מדי פעם שגיאות כתיב של אות בודדת בקוד הגנטי, כלומר בסיס (אות) אחד מוחלף בטעות בבסיס אחר. לשגיאה כזאת קוראים מוטציה ועלולות להיות לה השלכות דרמטיות על מבנה החלבון שייווצר ועל תפקודו. אך אם המוטציה שינתה את הקודון המקורי בקודון נרדף לו, שיוצר אותה חומצה אמינית, לא תהיה לזה כל השפעה על רצף החלבון שייווצר.
בין רבע לשליש מהמוטציות הנמצאות על גֵנים שמכילים הוראות בנייה לחלבונים הן מוטציות נרדפות, שנקראות גם מוטציות ניטרליות או מוטציות שקטות. השם נובע מכך שמקובל לחשוב כי אם המוטציה לא גורמת לשינוי ברצף החלבון, אזי היא לא תשפיע על תפקודו, או שלפחות השפעתה תהיה שולית מאוד.
אך במשך השנים הצטברו יותר ויותר ראיות משכנעות לכך שההנחה הזאת שגויה לפעמים. מחקרים הראו כי לעיתים מוטציות שקטות אינן ניטרליות לחלוטין ויש להן השפעה על תהליכים רבים הקשורים לשלבי הייצור של החלבונים ולקיפולם במרחב. למרות זאת, התפיסה הרווחת הייתה ונותרה שהמוטציות הללו, ברובן המכריע, אינן מזיקות ואין להן השפעה משמעותית על התפקוד.
מוטציה שקטה לא גורמת לשינוי ברצף החלבון, אך מתברר שלעיתים יש לה השפעה על תפקוד החלבון או התא. קודוני DNA וחומצות האמינו שהם מקודדים | מקור: Bass stock, Shutterstock
נזקים "שקטים"
במחקר שפורסם בכתב העת Nature העלו חוקרים מאוניברסיטת מישיגן את הסוגיה הזאת לבדיקה. לשם כך הם הנדסו למעלה מ-8,000 זני שמרים שכל אחד מהם נושא מוטציה אחרת באחד מ-21 גֵנים. חלק מהמוטציות היו שקטות ואחרות יצרו חומצה אמינית אחרת לגמרי בחלבון שהגֵן מייצר. לאחר מכן מדדו את מידת ההתאמה של כל זן מוטנטי לסביבתו ואת קצב התרבותו לעומת הזן המקורי חסר המוטציה.
למרבה ההפתעה התברר כי כשלושה רבעים (75.9 אחוז) מהמוטציות השקטות גרמו נזק משמעותי שפגע בכושר ההישרדות של השמרים, לעומת 1.3 אחוז שתרמו להישרדותם. השאר, פחות מרבע, אכן היו ניטרליות – הרבה מתחת להערכות שהיו מקובלות עד כה. "נדהמנו מכמות המוטציות השקטות שגורמות נזק", ציינו מחברי המאמר.
החוקרים המשיכו וחקרו את המנגנונים שבאמצעותם המוטציות משפיעות על כושר ההסתגלות של השמרים. הם מצאו שאף על פי שמוטציות שקטות לא משנות את מבנה החלבונים, הן עלולות להשפיע על כמות החלבונים שהגֵן ייצר בתא, בדומה למה שעושות חלק מהמוטציות רגילות. אף על פי שאין כל סיבה להניח שהממצאים האלה יהיו מוגבלים רק לשמרים, עדיין נחוץ מחקר נוסף כדי לאמת את תקפותם גם באורגניזמים אחרים.
המחקר הנוכחי מסב את תשומת הלב למוטציות השקטות, ומעיד שגם להן יש השפעה ניכרת על תפקודם של יצורים חיים. לממצאים יש חשיבות רבה להבנת המקום שממלאות מוטציות כאלה במחלות תורשתיות. עד כה התרכז חקר המחלות הללו במוטציות הרגילות, שמשנות את מבנה החלבון, והתעלם משינויים אחרים שנחשבו לא משמעותיים. כעת החוקרים קוראים למדענים להשקיע יותר מאמצים בזיהוי מוטציות שקטות ובפענוח ההשלכות המזיקות שעלולות להיות להן.
