הדפסת גידולים נגד סרטן

מחלות הסרטן הן בין גורמי התמותה המובילים בעולם ואחד התחומים הנחקרים ביותר ברפואה ובביולוגיה. למרות ההתקדמות הרבה בחקר מחלות סרטניות והמשאבים הרבים המוקדשים לטיפול מעריכים כי 40-30 אחוז מהמטופלים מקבלים טיפול תרופתי שאינו יעיל.

סרטן הוא שם כולל לתופעה רפואית המתרחשת כאשר תאים מסוימים בגוף מתחילים להתחלק ולהתרבות באופן לא מבוקר על חשבון תאים בריאים. תאים סרטניים יכולים להופיע כמעט בכל רקמה בגוף ומכיוון שלכל רקמה תכונות ייחודיות משלה נדרשים החוקרים להתאים את הטיפול באופן ייחודי לכל מטופל. בנוסף התפתחות המחלה שונה ממטופל למטופל ולכן גידול סרטני ברקמת המוח של אדם אחד יכול לגדול לאט, בעוד אצל אחר הוא יתפתח באופן מהיר והרסני. לכן קשה מאוד להתאים את הטיפול המיטבי לכל מטופל, ובמקרים רבים זה נעשה בדרך של ניסוי וטעייה על גוף החולה.

לעיתים אפשר לקחת תאים מהגידול, לגדל אותם בתרבית ולבחון עליהם טיפולים שונים, אך מתברר כי במקרים רבים התאים בתרבית, הגדלים בשכבה אחת על משטח מלאכותי, מתנהגים אחרת מאשר בסביבה הטבעית של הגידול, וגם מגיבים אחרת לטיפולים. כעת, חוקרים מאוניברסיטת תל אביב הצליחו להדפיס במדפסת תלת-ממד מודל חי של גידול סרטני על שלל תכונותיו הייחודיות והסביבה התאית המקיפה אותו. תוצאות המחקר התפרסמו בכתבת שער של כתב העת Science Advances. 

התאים במודל התלת-ממדי מתנהגים בצורה דומה הרבה יותר לגידול הטבעי. מימין: לנה נויפלד, רונית סצ'י פאינרו, עילם ייני | צילום: אוניברסיטת תל אביב

את המחקר הובילה לנה נויפלד, תלמידה לדוקטורט במעבדתה של פרופ' רונית סצ'י פאינרו מהפקולטה לרפואה. צוות המחקר, שכלל גם את עילם ייני, נעה רייזמן, יעל שטילרמן, ד"ר דקלה בן-שושן, סבינה פוצי, ד"ר גליה טירם, ד"ר ענת אלדר-בוק וד"ר שירן פרבר, הצליח לגדל גידול מסוג גליובלסטומה, הסרטן האגרסיבי ביותר של תאי המוח. שיעור ההישרדות של החולים בגליובלסטומה עומד על עשרה אחוזים בלבד. 

במערכת החדשה הגידול הוא כאמור תלת-ממדי, וכולל תאים נוספים ומרכיבים מהסביבה החוץ תאית הנמצאים סמוך לגידול הסרטני, כפי שהוא מתפתח בגוף. הסביבה שבה מתפתח הגידול חשובה מאוד, משום שתאי הסרטן, כמו תאים אחרים, מתקשרים באופן שוטף עם התאים הסמוכים ועם הרקמה שהם נמצאים בה. הדבר משפיע גם על האופן שבו תרופות מצליחות או נכשלות בבלימת התפתחותו של הגידול. חידוש נוסף במערכת הוא החדרה של כלי דם אל תוך הגידול המודפס. גידולים סרטניים משפיעים על ייצור כלי דם, הדרושים להם להזנתם, ובלעדיהם לא יוכל הגידול להתפתח. בעבר ניסו חוקרים לפתח תרביות תלת-ממדיות של גידולים עם כלי דם מלאכותיים, אבל המערכת החדשה לא רק מטמיעה מערכת הובלה, אלה מכילה את הרקמות של מערכת ההובלה שגם להן יש חשיבות באופן שהגידול הסרטני מתקשר עם הסביבה.

צילום מיקרוסקופי של כלי דם מודפסים. את כלי הדם מקיפים תאי הסרטן ותאי סביבת המוח ודרכם אפשר להזרים תרופות או תאים כדי לבחון את השפעתם על הגידול | צילום: אוניברסיטת תל אביב

גידול בסביבתו הטבעית

כדי לבחון את הפוטנציאל של המערכת החדשה, בדקו החוקרים באיזו מידה היא משקפת את התנהגות התאים הסרטניים בגידולי גליובלסטומה. החוקרים ידעו, לדוגמה, שיש תאי גליובלסטומה שגדלים לאט וכאלה שגדלים מהר בגוף, אבל ההבדלים האלו בקצב הגדילה נראים פחות בתאים שגדלים בתרבית דו-ממדית בצלחת פלסטיק. כשחזרו על ניסוי הגדילה במערכת התלת-ממדית החדשה, התאים התרבו באופן דומה יותר לתאים הנמצאים בתוך גוף. התוצאות אף הראו שתאי סרטן פולשים לאזורים חדשים בצורה טבעית יותר במערכת החדשה לעומת ניסויים בתרבית רגילה.

בשלב הבא ניסו החוקרים לבדוק אם המערכת החדשה תוכל לעזור בזיהוי מוקדם של תרופות יעילות נגד סרטן. אחד החששות הגדולים במחקר בסרטן הוא כי טיפול שנמצא לא יעיל במחקרים מוקדמים במעבדה הוא למעשה טיפול יעיל שנכשל מאחר שלא נוסה בתנאים הנכונים. לחילופין, טיפולים שמצליחים לפגוע בתאים בתרבית, נכשלים במקרים רבים בבלימת הגידול בגוף החי.

במחקר קודם זיהו סצ'י פאינרו ועמיתיה חלבון בשם P-selectin, שתאי הגליובלסטומה מפרישים כדי לעכב פעילות של תאי חיסון במוח (תאי מִיקְרוֹגְלִיָה) נגד הגידול. הם גילו את החלבון בגידולים שנלקחו מחולים, אך לא בתאי גליובלסטומה שגדלו בתרבית דו-ממדית, בלי חשיפה לאותם תאי חיסון. "בדקנו חומר שעיכב את החלבון שמצאנו, P-selectin, על תרביות תאי גליובלסטומה בצלחות פטרי דו-ממדיות, ולא ראינו כל שינוי בחלוקת או בנדידת התאים שטופלו לעומת תאי הביקורת שלא טופלו. לעומת זאת, בחיות מודל ובמודלים התלת-ממדיים המודפסים, שבהם כן מצאנו ביטוי גבוה של החלבון, הצלחנו לעכב את התקדמות הגליובלסטומה על ידי חסימת החלבון P-selectin. הניסוי הזה הוכיח לנו כמה תרופות פוטנציאליות לא מגיעות לקליניקה כי הן נכשלו בבדיקות על מודלים דו-ממדיים, ולהפך: כמה מקרים שנחשבו להצלחה מסחררת במעבדה, נכשלו במבחנים הקליניים", אמרה סצ'י פאינרו. 

להציל תרופות טובות שנכשלות בתרבית רגילה, ולמנוע כישלון קליני של תרופות מבטיחות. רונית סצ'י פאינרו עם מדפסת התלת-ממד ששימשה במחקר | צילום: אוניברסיטת תל אביב

כדי לחזק עוד את התוקף של המודל התלת-ממדי, השוו החוקרים את הרצפים הגנטיים של תאי גליובלסטומה שגדלו בתרבית התלת-ממדית לתאים שנלקחו ישירות מחולים ולתאים שגדלו בתרבית מעבדה דו-ממדית רגילה. הריצוף הגנטי נעשה בעזרת ד"ר אסף מדי מהמחלקה לפתולוגיה וצוותו. "הראינו שהגידולים שהודפסו בתלת-ממד היו דומים הרבה יותר לתאי סרטן המוח בסביבתם הטבעית. לאורך זמן, תאי הסרטן שגדלו על פלסטיק, הלכו והשתנו עד שאיבדו כל קשר לתאי הסרטן במוח של החולה", הדגיש סצ'י פאינרו. 

נדבך נוסף של הבדיקה היה השוואה בין קצת ההתפתחות של הגידולים. "גליובלסטומה היא מחלה אלימה בין היתר כי היא לא צפויה: אם מזריקים בנפרד את התאים הסרטניים ההטרוגניים לחיות מודל, אצל חלקן הגידול יהיה רדום, ואצל חלקן יתפתח במהירות גידול פעיל", הסבירה סצ'י פאינרו. "זה הגיוני מאוד כי אנחנו בני האדם יכולים למות בשיבה טובה מבלי לדעת בכלל שהיו לנו גידולים 'רדומים' שכאלה. לעומת זאת, על צלחת הפלסטיק במעבדה, כל הגידולים גדלים באותו הקצב ומתפשטים באותו האופן. בגידול שהדפסנו בתלת-ממד, קצב התפתחות הגידול תואם להתפתחות שאנחנו רואים בחולים או בחיות מודל".

המודל מאפשר לבחון השפעת טיפולים על הגידול. צילום מיקרוסקופי של מודל הגליובלסטומה המודפס בתלת-ממד. את כלי הדם מקיפים תאי הסרטן (כחול) ותאי סביבת המוח (ירוק) | צילום: אוניברסיטת תל אביב

רפואה מודפסת אישית

תוצאות המחקר החדש מקרבות אותנו צעד נוסף ליום שבו נוכל להדפיס עבור כל חולה סרטן גרסה תלת מימדית של הגידול שלו, לנסות עליה במהירות מגוון טיפולים ולברור מתוכם את הטובים ביותר. "אם אני לוקחת דגימה מרקמה של חולה, יחד עם המטריקס החוץ-תאי שלו, אני יכולה להדפיס מהדגימה הזאת מאה גידולים שונים ולבדוק תרופות רבות ובשילובים שונים כדי לגלות איזו תרופה או משלב תרופות מתאימים יותר לגידול הספציפי הזה. לחלופין, הפיתוח מאפשר לנו לבדוק המון תרכובות שונות על גידול שהודפס במדפסת תלת-מימד, ולהחליט באיזו תרכובת כדאי להשקיע את המשאבים כדי לנסות ולפתח הלאה כתרופה עד לשלב הקליני", מסכמת סצ'י פאינרו. "אבל אולי החלק המרגש ביותר הוא מציאת חלבוני המטרה וגני המטרה בתאים הסרטניים, דבר שקשה מאוד לעשותו בגידולים הנמצאים במוח של חולים או של חיות מודל. הפיתוח החדשני מעניק לנו גישה חסרת-תקדים, ולא מוגבלת בזמן, לבחון לעומק גידול תלת-ממדי, המחקה את הגידול שאנו מוצאים אצל החולים בצורה המיטבית".