תרופות נגד מלריה עושות כותרות כטיפול לקורונה. אמנם יש ממצאים התומכים ביעילות שלהן, אך בינתיים הם ראשוניים ולא חד-משמעיים. רק מחקר נוסף יגלה אם התרופות האלו יעילות ובטוחות

 במקביל לנסיונות לפיתוח חיסון נגד נגיף הקורונה החדש, המירוץ למצוא את התרופה לטיפול במחלה של אלה שנדבקו מתנהל במלוא עוזו. ככל שנמצא תרופה מהר יותר, כך ניתן יהיה לטפל בחולים ואולי לרפאם במהירות, ובכך להפחית מהעומס על מערכות הבריאות עד לפיתוח חיסון שימנע הדבקות חדשות.

בימים האחרונים עלו לכותרות, ונשלחו בפוסטים ובוואטסאפ, התרופות נגד מלריה כלורוקווין (Chloroquine) והידרוקסיכלורוקווין (Hydroxychloroquine) כתרופות אפשריות לטיפול במחלת הקורונה COVID-19.

אולם למרות ממצאים ראשוניים מעודדים, והצהרות רבות רושם של יזמים, פוליטיקאים וחברות תרופות שכבר תורמות את המלאי שלהן (אולי על חשבון חולים במחלות אחרות שזקוקים לתרופה?), כדאי להתייחס לנושא בזהירות, עד לביצוע מחקרים מקיפים. כבר כיום מתחילות לעלות עדויות גם על הנזק העלול להגרם מהתרופות הללו, כפי שיתואר בהמשך.

מחקרים בתרביות תאים

מהן אותן תרופות? כלורוקווין היא תרופה שפותחה עוד בשנות ה-30 של המאה שעברה ושימשה כטיפול נגד מלריה. עם זאת, זהו חומר רעיל וידוע שמנת יתר שלו או אפילו טיפול ממושך עלולים להסתיים במוות. מאוחר יותר פותחה התרופה הידרוקסיכלורוקווין, שיעילה באותה מידה אך פחות רעילה. מלבד מלריה, התרופות משמשות גם כטיפול נגד אמבה טפילית, וכן למחלות אוטואימוניות. על פי דיווח באתר בלומברג, בניגריה כבר הורעלו שני אנשים מכיוון שלקחו מנת יתר של כלורוקווין לאור ההצהרות של הנשיא טראמפ.

כלורוקווין נמצא בעבר כיעיל גם נגד מחלות נגיפיות, ובשנת 2005 פורסם מחקר שהראה שכלורוקווין יעיל כנגד נגיף הקורונה שגרם למגיפת הסארס (SARS-CoV) ב-2003. מעניין לציין שהתרופה גם מנעה הדבקה של התאים כאשר ניתנה לפני ההדבקה (טיפול מונע) וגם פגעה בהכפלת הנגיף לאחר הדבקת התאים. המחקר, שבוצע בתרביות תאים, הניח את היסודות למחקרים שמתבצעים כיום. נביל סעידה (Seidah), אחד החוקרים הראשיים של המחקר הזה, אמר בראיון ל-The Scientist שפורסם ב-20 למרץ שהמנגנון בו התרופה פועלת נגד נגיפי הקורונה עדיין לא פוענח. ההנחה היא שכלורוקווין מורידה את החומציות של חלק מהאברונים התוך תאיים (כלומר הופכת אותם לפחות חומציים), וזה משפיע הן על חדירת הנגיף לתאים והן על הכפלתו. עם זאת, סעידה מעריך שהתרופה הזו לבדה לא תספיק ויידרש טיפול משולב של מספר תרופות.

שני מחקרים שפורסמו החודש (מרץ) בתרביות תאים הראו שכלורוקווין והידרוקסיכלורוקווין יעילות גם נגד נגיף הקורונה החדש SARS-CoV-2. שתי התרופות מנעו מהנגיף להשתכפל בתאים שהודבקו, אם כי בהשוואה ביניהן לאחר 24 שעות טיפול, הידרוקסיכלורוקווין היתה פי 15 יעילה יותר. הידרוקסיקלורוקווין היתה יעילה גם כטיפול מונע, זאת לעומת כלורוקווין שמנעה הדבקה של התאים רק בצורה חלקית ורק במינון הגבוה ביותר שניתן לתאים (זאת בניגוד ליעילותה כטיפול מונע כנגד SARS-CoV).

 יעילה כנגד מלריה, אך לא נטולת סכנות. התרופה כלורוקווין | John Kaprielian, SPL
יעילה כנגד מלריה, אך לא נטולת סכנות. התרופה כלורוקווין | John Kaprielian, SPL

ניסוי קליני מבטיח - עם בעיות

אולם מירב העניין בתרופה מגיע מניסוי קליני שנערך בצרפת ופורסם בשרת הטרום-פרסום medrxiv לפני מספר ימים. נתחיל מהסוף: תוצאות המחקר מראות שיפור אצל הנדבקים שטופלו בהידרוקסיכלורוקווין, ושיפור טוב יותר אצל נדבקים שטופלו בתרופה בשילוב עם אנטיביוטיקה. אולם כשקוראים את פרטי המחקר עולות מספר נקודות שכדאי להתייחס אליהן:

  1. המחקר היה בתווית גלויה, כלומר לא היתה סמיות במחקר. הנבדקים שקיבלו תרופה ידעו שהם מטופלים בה, והנבדקים בקבוצת הביקורת נבחרו משום שהם סירבו לקבל את התרופה – כלומר הם אינם קבוצת פלסיבו, ולא מהווים ביקורת אמיתית לקבוצת הטיפול.

  2.  המחקר בוצע על מספר קטן מאוד של נבדקים: רק עשרים חולים קיבלו את הטיפול (14 עם הידרוקסיכלורוקווין בלבד ו-6 עם טיפול משולב) ו-16 חולים היוו קבוצת ביקורת.

  3. קבוצת הנבדקים שקיבלו טיפול כללה שישה נוספים שלא נכללו בסוף במחקר, כי לא סיימו את הטיפול: מטופל אחד מת, שלושה עברו לטיפול נמרץ, אחד הפסיק את הטיפול בשל תופעות לוואי, ואחרון עזב את בית החולים.

  4. הנתונים המוצגים במאמר מראים רק ניתוח של העומס הנגיפי (Viral load) בנחיריים ובלוע, באמצעות בדיקה של החומר הגנטי של הנגיף (בדומה לבדיקות PCR שמבוצעות גם במעבדות בארץ לזיהוי נדבקים). הפרסום הנוכחי לא מראה את התוצאה הקלינית של הטיפול – כלומר החלמה מהמחלה ותופעות הלוואי של הטיפול. החוקרים מציינים שנתונים אלה יתפרסמו במועד מאוחר יותר.

  5. בעיה קשה במחקר הועלתה על ידי הגנטיקאי האוסטרלי גאטן בורג'יו (Burgio) בטוויטר: רק לארבעה מתוך 16 הנבדקים בקבוצת הביקורת נערכה בדיקת PCR ראויה שכוללת ערך מספרי לאורך ששת ימי המחקר. לשבעה מתוך ה-12 האחרים נערכו רק בדיקות לזיהוי הנגיף, שהשיבו רק אם הוא נמצא שם או לא ללא ערך מספרי, ולחמישה לא נערכו בדיקות כלל ביום האחרון למחקר. כלומר כל המחקר מבוסס על 11 אנשים בקבוצת הביקורת.

  6. הגרפים מראים רק אם החולים הם כן או לא חיוביים לנגיף, מבלי להצביע על חומרת העומס הנגיפי (כלומר מבלי להתייחס לנתון המספרי של הבדיקות שנעשו).

  7. מתוך 14 הנדבקים שטופלו בהידרוקסיכלורוקווין, שניים הראו עליה בכמות הנגיף לאחר שישה ימי טיפול. כלומר נראה שאצל אחוז מסוים מהמטופלים התרופה לא מסייעת, ואולי עשויה אף להרע את המצב. זאת, כאמור בנוסף למטופל שמת ולשלושה שעברו לטיפול נמרץ ולא ניתן מידע מספרי לגבי העומס הנגיפי שלהם - אם השתפר או החמיר. בינתיים, עלה בטוויטר דיווח של רופא, קרדיולוג בניו יורק, שחולה בקורונה וטופל בשילוב התרופות שתואר במחקר הצרפתי, ומצבו החמיר ביום השני לטיפול.

  8. למרות שבתום ששת ימי המחקר כל המטופלים בטיפול המשולב היו שליליים לנוכחות הנגיף, החוקרים מציינים שאחד מהם נמצא חיובי לנגיף לאחר שמונה ימים מתחילת הטיפול.

  9. חוקרים רבים העלו בעיות נוספות (כגון ניתוח סטטיסטי ובעיות נוספות הנוגעות למטופלים או לדגימות ה-PCR) במחקר באתר pubpeer, וכן כתגובות למאמר ב-medrxiv (ראו בקישור למאמר, בתחתית הדף).

  10. בנוסף לכל הבעיות במחקר עצמו, עלתה גם בעיה אתית עם המאמר. הוא פורסם בתחילה כמאמר בשרת טרום-פרסום (pre-print), שבו מפורסמים מאמרים לפני שהשלימו את תהליך הקבלה לכתב עת מדעי, הכולל ביקורת עמיתים: חוקרים מהתחום קוראים את המאמר, מעירים הערות ולעתים קרובות דורשים שינויים ותוספות. אולם במקרה זה, כעבור שלושה ימים המאמר פורסם ללא שינוי וללא שעבר ביקורת עמיתים, כך נראה, בכתב העת international journal of antimicrobial agents, שהעורך הראשי שלו הוא אחד המחברים של המאמר.

אם משקללים הכל: יש לנו שני מטופלים מתוך 11 שהחלימו בתוך 6 ימים בקבוצת הביקורת (18 אחוזים) ו-7 שהחלימו מתוך 18 (14 + המטופל שמת והשלושה בטיפול נמרץ) בקבוצה שטופלה בהידרוקסיכלורוקווין לבדה (כלומר 39 אחוזים). אבל מצבם של 6 מתוך ה-18 הללו החמיר (כלומר 33 אחוזים). כשמסתכלים כך על המספרים, מדובר על שיפור של פי שניים בהחלמה, אך הרעה במצב של שליש מהמטופלים לעומת קבוצת הביקורת.

מכאן, ברור שאסור להסתמך על תוצאות המחקר הקטן הזה, ויש צורך במחקרים נוספים וגדולים יותר.

מחקרים נוספים

המחקר הצרפתי אינו היחיד שבדק את יעילות התרופות למלריה בטיפול בחולי קורונה. דף עמדה שפורסם לאחרונה מדווח על מספר ניסויים קליניים בסין, עם כמאה מטופלים עד כה, שהראו שיפור במחלה וירידה בנוכחות הנגיף לאחר הטיפול בתרופות. אולם התוצאות של ניסויים אלה עדיין לא פורסמו.  

מחקר קליני נוסף יחל בקרוב באוסטרליה, ודיווח בדיילי מייל הבריטי מספר על ניסוי סודי באוסטרליה, שמשלב הידרוקסיכלורוקווין עם קלטרה – תרופה לאיידס, שהוכתר בהצלחה. כדאי לציין שהעיתון לא ידוע במיוחד באמינותו, וצריך לקחת את הדיווח שלו בערבון מוגבל. עם זאת, השילוב הזה הוזכר גם כשילוב אפשרי לטיפול בצוות רפואי שבוחר בכך באתר רשמי של משרד הבריאות האוסטרלי. לפי האתר, ניסויים קליניים מבוקרים על שילוב התרופות הזה יחלו רק בסוף חודש מרץ.

ויש עוד. מחקר גדול שיקיף 1500 נבדקים יצא לדרך באוניברסיטת מינסוטה, ומחקר מעניין נוסף שיחל באוניברסיטת אוקספורד יבדוק אם כלורוקווין יעיל כטיפול מונע, על כעשרת-אלפים אנשי צוות רפואי. מחקר זה יהיה בסמיות כפולה ויכלול גם קבוצת פלסיבו. ניסויים קליניים בהיקפים קטנים יותר יחלו גם בנורווגיה ובתאילנד. גם ארגון הבריאות העולמי הכריז על סדרה של ניסויים קליניים למספר תרופות אנטי-ויראליות, כמו גם לבחינת התרופות נגד מלריה.

ניתן לקוות שמחקרים אלה יספקו תשובות טובות וחד משמעיות לגבי יעילות הטיפול בתרופות אלה. בינתיים, אנחנו מקווים גם שפוליטיקאים ואנשי עסקים יפסיקו להסתמך על מחקרים ראשוניים ובעייתיים כגלגל הצלה.

 

3 תגובות

  • חפי

    ד"ש משפעת החזירים

    בשביל לא להיחשב, חלילה, לטרול, אשים פה חומר כמעט "בלתי קריא" (בירוקרטי ומשעמם) - לעיונכם, החכמים מכל: *החל מקצה החוט (בוויקיפדיות, אם תסלחו לי) לזה ששפעת החזירים היתה חארטה...
    *דרך המאמר המקושר בידיעות...
    (ופה אני מתחיל להיות מועיל!)
    *קפיצה (*אפשרית*) לעתיד, בעזרת (השם!): "Conflicts of interest and pandemic flu" (אפרופו כל התרופות והחיסונים שיושיעו אותנו)...
    *ואפילו טבילה לא קלה ב - "The handling of the H1N1 pandemic: more transparency needed", בצירוף ההמלצה לעיין בתחילתו של כל פרק ולהחליט אם זה מעניין (די "לא" - אבל בכל זאת...), ע"ע סעיפים: 2,12,17,22,29,36,44+45; לנוחיותכם. הקישורים ה"לא טריוויאליים":
    *https://www.bmj.com/content/340/bmj.c2947.full
    *http://assembly.coe.int/CommitteeDocs/2010/20100329_MemorandumPandemie_E...
    ובכל זאת, בשביל לפתות:
    *"the ‘precautionary’ approaches followed created a high degree of uncertainty and fear amongst the population, which were not necessarily justified by the evolution of the disease."
    *"issues relating to human rights, the rule of law and democracy can be raised" בברכת החלמה מהירה לכל האנושות:
    מהמגיפה הנוראה של מחלת הטמטום - שדבקה בנו מאז ומעולם (ולעולם?),
    שאחד מהסימפטומים שלה הוא "לא ללמוד מהעבר". ויפה שעה אחת קודם!
    (אוי, סיימתי "טרול") נ"ב
    המאמר הזה מפורסם כבר שבוע,
    וחרף כל המיליונים שיושבים עכשיו בבית ולא עושים הרבה מעבר ל"לגעת בעצמם" - אני התגובה הראשונה פה (ולא מוצלחת במיוחד, בואו נודה בזה).
    אז או שהוא ממש לא חשוב, או לא מעניין, או לא ברור,
    או ש...
    (אגב, בולט יותר במאמרים רלוונטיים אך לא אקטואליים. והחופר יחפור...)

  • גל חיימוביץ

    מה הנקודה שלך?

    שלא צריך לקפוץ מכל מחקר קטן (שלא לדבר על תיאוריות קונספירציה וסיפורי סבתא) על "תרופת פלא" אלא להמתין לתוצאות ניסויים קליניים רציניים? אני מסכים. שיש ניגודי עניינים לפעמים של מדענים, רופאים וחברות תרופות ושניגודי העניניים צריכים להיות שקופים? מסכים. שהחלטת WHO להכריז על קורונה כמגיפה ושצריך לנקוט צעדים קשים זו החלטה מוגזמת נגועה באינטרסים זרים? - פה אני לא מסכים ולראיה מה שקורה באיטליה ספרד וארהב כשלא נוקטים צעדים נוקשים מספיק. שלא צריך להשקיע במחקר לחיפוש תרופות וחיסון? גם עם זה אני לא מסכים. בניגוד לסארס שהיתה מוגבלת במיקום ובזמן ולמעשה חוסלה, כל העדויות מצביעות על המחלה החדשה כמגיפה שתישאר איתנו, שהיא יותר קטלנית ומידבקת משפעת וככל הנראה לא יוצרת חסינות לזמן ממושך (על פי מה שידוע מסארס) בניגוד לחצבת לדוגמה. כמו כן, סביר מאוד שיהיו מגיפות קורונה נוספות שיגיעו בעשורים הקרובים. ככל שיהיו יותר מחקרים וטיפולים אפשריים כך נדע להתמודד טוב יותר על המחלה בשנים והעשורים הבאים.

  • חפי

    וכן, אני יודע: "קורונה" זה לא "שפעת"

    אין אפילו אות אחת משותפת!!!