בפעם הראשונה:
אושר חיסון למלריה

חיסונים הם כלי המלחמה העיקרי של האדם במאבקו למניעת מחלות זיהומיות. באמצעות החיסונים האנושות הצליחה להיפטר ממחלות קשות הנגרמות מנגיפים וחיידקים. החיסון נגד מלריה, הקרוי RTS,S, או בשמו המסחרי מוסקיריקס (Mosquirix) הוא החיסון המאושר הראשון נגד מחלה טפילית.

מיליארדי אנשים ברחבי העולם, בייחוד ילדים במדינות עולם שלישי, חשופים לאיום של מחלת המלריה, שהורגת כ-400 אלף בני אדם בשנה, מהם כרבע מיליון ילדים מתחת לגיל חמש, רק ביבשת אפריקה. מחולל המחלה הוא הטפיל החד תאי פלסמודיום פלציפרום (Plasmodium falciparum). מחזור החיים המורכב של הטפיל, שגילויו במאה ה-19 זיכה את רונלד רוס (Ross) בפרס נובל ברפואה ב-1902, כולל שני פונדקאים – יתושי אנופלס ובני אדם. כשהיתושה הנושאת את הטפיל עוקצת בני אדם ומוצצת את דמם, היא מזריקה להם רוק, והטפיל עובר מבלוטות הרוק שלה למחזור הדם של האדם, ומשם לכבד. לאחר שהוא מתרבה בכבד, הטפיל חודר שוב למחזור הדם, מתחיל להתרבות בתאי הדם האדומים. זה גורם לפיצוץ תאי הדם, מה שמוביל לאנמיה חריפה ולפגיעה בכלי דם קטנים, שעלולה להיות קטלנית. כאשר יתושה מוצצת דם של אדם נגוע (הטפיל עצמו מעודד זאת על ידי שינוי ריח הגוף של הנדבק כך שהוא מושך יותר יתושות) תאי המין של הטפיל מתרבים במעי שלה ומשם מגיעים לבלוטות הרוק והיתושה יכולה להדביק שוב. 

השיטות הפשוטות ביותר לצמצום התחלואה במלריה הן שימוש בכילות או ייבוש מאגרי מים עומדים (כמו  הביצות שהיו בישראל), שהיתושים מתרבים בהם. בנוסף, חומר ההדברה DDT, ששימש להדברת חרקים,  עזר להכחיד את המחלה בישראל באמצע המאה העשרים, אם כי הנזק הסביבתי והבריאותי של ה-DDT הביא להפסקת השימוש בו לפני כמה עשורים. חוקרים רבים עמלים על פתרונות מתוחכמים יותר לחסל או אוכלוסיות היתושים, או למנוע מהן להפיץ את הטפיל. לדוגמה, נעשה נסיון להשתמש בפטריות אשר מדביקות את היתושים על מנת להורגם או למנוע הפצת הטפיל. אוכלוסיות של סוגי יתושים אחרים, המפיצים מחלות אחרות, צומצמו בעזרת חיידקים או באמצעות הפצת זכרים מעוקרים. כמו כן נעשים ניסיונות למצוא חומרים דוחי חרקים פחות מסוכנים לאדם ולסביבה. אולם רוב השיטות המתוחכמות הללו עדיין בפיתוח ובניסויים ועדיין לא הגיעו לשימוש נרחב.

במקביל פותחו תרופות לטיפול במחלה עצמה, כגון תרופות מבוססות קווינולין (הידרוקסיכלורוקווין), או התרופה ארטמיסינין, שזיכתה את החוקרת יויו טו (Tu) בפרס נובל ברפואה ב-2015. אלו תרופות זולות ויעילות, אולם השימוש בתרופות גם גורם להופעתם של זנים עמידים של טפילי מלריה. 

השיטות הפשוטות ביותר למאבק במלריה הן פגיעה ביכולת של היתושים להפיץ את המחלה. יתושת אנופלס מוצצת דם מאדם | צילום: Amir Ridhwan, Shutterstock

הטפיל החמקן

חיסון למלריה הוא הפתרון המתבקש ועשוי להציל מיליונים ממוות. אולם מחזור החיים המורכב של הטפיל מקשה על פיתוח חיסון יעיל למלריה, למרות יותר ממאה (!) ניסיונות לפתח תרכיבי חיסון נגד הטפיל בעשרות השנים האחרונות. הסיבה היא שהטפיל הוא מומחה בהתחמקות ממערכת החיסון שלנו – ושל היתושה. אחד המנגנונים המאפשרים זאת הוא יכולתו של הטפיל לעבור בבטחה ליד – לעיתים דרך – תאים מיוחדים של מערכת החיסון הנמצאים בכבד, ולשכך כל תגובה דלקתית באזור. בנוסף, הנגיף מתרבה בתאי דם אדומים, התאים היחידים בגוף שאינם יכולים להזעיק תאי T הורגים, המחסלים תאים שנדבקו בחיידקים או בנגיפים,  משום שאין להם את החלבונים הדרושים לכך. המנגנון הקשה ביותר לפיצוח הוא היכולת של הטפיל להציג מגוון אדיר של חלבונים בצדו החיצוני. לכן אנשים שנדבקו בטפיל ואף פיתחו זיכרון חיסוני נגדו יכולים להידבק שוב ושוב, מכיוון שבהדבקה הבאה הטפיל יציג חלבונים אחרים, ומערכת החיסון לא תזהה אותם. 

חיסונים הם הדרך של הרפואה להציג לגוף חלקים מגורם מחלה (לדוגמה חלבונים או חומר גנטי) או אף את גורם המחלה עצמו, מומת או מוחלש, וכך לאפשר למערכת החיסון לזהות את הפתוגן וליצור בבטחה זיכרון חיסוני ללא הסכנה של המחלה עצמה. כאשר גורם המחלה מגיע לגופו של אדם מחוסן, הזיכרון החיסוני מתעורר ומאפשר תגובה מהירה לחיסול הפולש לפני שהצליח להדביק תאים רבים או לגרום למחלה קשה מדי. הבעיה עם חיסונים נגד מלריה היתה למצוא חלבונים שאינם משתנים מטפיל לטפיל, וגם כאלה שמערכת החיסון תוכל לזהות אותם על גבי הטפיל, רצוי לפני שהוא מגיע לכבד.

היתושה מוצצת דם, ומזריקה רוק שלה, המכיל גם את טפילי המלריה | איור: TIM VERNON / SCIENCE PHOTO LIBRARY

רמת הגנה בינונית

החיסון שאישר ארגון הבריאות העולמי נקרא RTS,S על שם חלבוני הטפיל הנמצאים בו והוא מיועד למנוע מהטפיל להגיע לכבד. כדי לייעל את התגובה החיסונית, החלבון של הטפיל הוצמד לחלבון של אחד הנגיפים  הגורמים לדלקת כבד (HBV). פיתוח החיסון החל ב-1987 בחברת גלקסו-סמית-קליין (GSK), שמייצרת את חלבוני החיסון בתרביות שמרים. הניסוי הקליני הראשון, ניסוי בטיחות על 20 מתנדבים, החל בשנת 1995 עם אדג'ובנט (חומר שמגביר את התגובה החיסונית) המכיל אלומיניום, אך בהמשך החברה החליפה את האלומיניום בתערובת ייחודית של חומצות שומן וסוכרים. מחקר היעילות הראשון של החיסון נערך בשנת 2001 על מאות גברים בגמביה, ונמצא בו כי יעילות החיסון במניעת הדבקה הייתה 34 אחוזים. מחקר שנערך ב-2004 בילדים ממוזמביק  בני 4-1 שנים מצא יעילות דומה – 37 אחוזים במניעת הדבקה ו-57 אחוזי יעילות במניעת מחלה קשה לתקופה של עד שמונה חודשים לאחר החיסון. במעקב עד 21 חודשים נמצאה ירידה קלה ביעילות. תוצאות דומות התקבלו גם במחקר גדול משנת 2011 על כ-15 אלף ילדים משבע מדינות אפריקאיות, בני חודש וחצי עד שנה וחצי. גם לאחר 3-4 שנים נצפתה הגנה של בין 18-36 אחוזים (ההבדלים נעוצים בגיל המחוסנים ומשטר החיסונים: 3 או 4 מנות חיסון) לעומת קבוצת הביקורת (חיסון כלבת או דלקת קרום המוח). מחקר המשך על קבוצת הילדים שקיבלה רק שלוש מנות חיסון הראה שיעילות החיסון נעלמת לחלוטין לאחר שבע שנים, אך בקרב ילדים שקיבלו את המנה הרביעית (מנת דחף) היעילות במניעת מחלה קשה נשמרה גם למשך שבע שנים. ניתוח נוסף של תוצאות המחקר הביא להמלצה להתחיל במתן החיסונים לפני העונה הגשומה, כדי לקבל את הגנה מירבית בעונה זו, שבה התחלואה במלריה גבוהה מאשר בעונות יבשות.

רוב תופעות הלוואי שנצפו בניסויים היו דומות לתופעות הלוואי הקלות של חיסוני השגרה. אולם, בקרב קבוצת המתחסנים בגילאים הבוגרים יותר היה שיעור גבוה פי שניים של התקפי פרכוסים (1 ל-1000 לעומת 1 ל-2000 בערך), אך כל הילדים החלימו חוץ מאחד, שלקה באפילפסיה.

מחקר זה עזר לשכנע את ארגון הבריאות העולמי בינואר 2016 לפתוח בתוכנית יישום החיסון למלריה בשלוש מדינות באפריקה (גאנה, מלאווי וקניה) בתור שלב ראשוני של הערכת יעילות החיסון ובטיחותו באוכלוסיית הילדים בתנאי אמת. החיסונים עצמם החלו רק בשנת 2019, והציפייה היתה שהתוכנית תימשך כארבע שנים כדי להעריך את יעילות החיסון ואת כדאיותו.

המבצע התנהל בקלות יחסית. ילד מקבל חיסון מלריה במסגרת ניסוי רחב היקף | צילום: ANDY CRUMP, TDR, WHO / SCIENCE PHOTO LIBRARY

חיסון זול

בשנתיים שחלפו מאז החלה התוכנית, חוסנו כ-800 אלף ילדים בשלוש מדינות אלה. הממצאים העיקריים הראו שמבצע החיסונים התנהל בקלות יחסית, במקביל לחיסוני השגרה ולמרות מגפת הקורונה. מכיוון שהחיסון ניתן לכולם, ללא הבדלי מעמד כלכלי, שני שלישים מהילדים שחוסנו היו ילדים שאין להם גישה לכילה או לתכשירים דוחי חרקים – כך שהחיסון היה ההגנה היחידה שלהם נגד המחלה. לא נצפו בעיות בטיחות עם החיסון, והוא לא גרם להפחתה בשימוש באמצעים אחרים כמו כילות וחומרי הדברה. החשוב מכל, המבצע הראה הפחתה של 30 אחוזים במקרי המלריה הקשים, הגורמים למוות. תוצאות הביניים המוצלחות של המבצע הביאו לכך שארגון הבריאות העולמי אישר את החיסון לשימוש למתן לילדים מגיל חמישה חודשים באזורים המוגדרים מוכי מלריה ברמה בינונית עד גבוהה. המעקב אחר המתחסנים יימשך לפחות עד תום ארבע שנות המבצע.

מחקר נוסף שפורסם השנה בכתב העת New England Journal of Medicine הראה שיעילות החיסון במניעת מלריה בקרב ילדים דומה לזו של טיפול תרופתי מונע שניתן בכל חודש, אך שילוב של החיסון והטיפול  התרופתי הראה יעילות של כ-60 אחוזים במניעת מחלה, כ-70 אחוזים במניעת מחלה קשה ו-כ-75 אחוזים במניעת תמותה לעומת כל אחד מהטיפולים לבדו. מחקר זה הוצג למומחי ארגון הבריאות העולמי בדיוני הוועדה שהחליטה בסופו של דבר לאשר את החיסון.

את מבצע החיסון מימן ארגון הבריאות העולמי, וחברת GSK תרמה 10 מיליון מנות חיסון למבצע, מתוכן ניתנו כבר כמעט רבע, 2.3 מיליון מנות. בנוסף, החברה התחייבה על ייצור והפצת 15 מיליון מנות חיסון בשנה במחיר עלות בתוספת חמישה אחוזים. ההערכות הן שמנת חיסון תעלה חמישה דולרים – כלומר חיסון מלא לכל ילד יעלה 20 דולר. זהו מחיר זול בעיניים מערביות, אך עדיין יקר למדינות אפריקה העניות. עם זאת, הדיווח של ארגון הבריאות העולמי ציין כי מודלים הראו שעלות החיסון משתלמת באזורים מוכי המלריה.

החיסון הוא מרכיב חשוב בהגנה לצד שימוש בכילות ותכשירי הגנה. ניתוח יתושים במסגרת מחקר על טפילי מלריה במכון פסטר, צרפת | צילום: CECILE DEGREMONT / LOOK AT SCIENCES / SCIENCE PHOTO LIBRARY

עוד חיסונים בדרך

נוסף על החיסון של GSK, יש חיסונים נוספים נגד מלריה שעדיין בפיתוח. לדוגמה, חברת סנריה (Sanaria) פרסמה השנה מחקר על השלב הראשון בניסוי קליני בחיסון עם טפיל חי (לא מוחלש) בשילוב תרופה נגד מלריה עם מתן החיסון. המחקר כלל רק 12-4 משתתפים בכל אחת מקבוצות הטיפול, אך החיסון במינונים הגבוהים הראה יעילות של 100-87 אחוזים בהגנה מהדבקה שלושה חודשים לאחר מנת החיסון השלישית. חיסון אחר, עם טפילים שעברו טיפול בקרינה – ולכן לא יכולים להתרבות – הראה פרופיל בטיחות טוב במחקר שלב ראשון והפחתה בהדבקות של לפחות פי שניים אצל בוגרים. לעומת זאת, נראה שהחיסון עם טפילים מוקרנים אינו יעיל בתינוקות בני 12-5 חודשים. מחקר קליני שלב ראשון עם טפילים מהונדסים גנטית, גם הוא של חברת סנריה, לא הראה יעילות משמעותית במניעת הדבקה אצל מתנדבים בוגרים, אך ההגעה של הטפיל למחזור הדם אצל המחוסנים התאחרה בכמה ימים לעומת קבוצת הביקורת.

השימוש בחיסון מוסקיריקס, על אף היעילות הנמוכה יחסית, יעזור להפחית את התחלואה ובכך יפחית גם את ההוצאות הרפואיות באותן מדינות. חשוב מכך, החיסון יציל עשרות אלפי ילדים ממוות. חיסונים נוספים נגד מגוון המינים של טפילי המלריה ובטכנולוגיות שונות עשויים להתגלות כיעילים יותר, או לכל הפחות במידה דומה, כך שתאפשר הגנה מפני טפילים רבים. האישור לחיסון של GSK ידחוף את החברות האחרות להמשיך במחקרים, גם על חיסונים בעלי יעילות נמוכה. בשילוב עם תרופות ואמצעים לא-תרופתיים, אפשר לקוות שהתחלואה והתמותה של ילדים ממלריה במדינות העולם השלישי צפויה לרדת משמעותית בשנים הקרובות.