רג'נרון:
לא תרופת פלא

בתחילת אוקטובר 2020 נדבק בקורונה נשיא ארצות הברית דאז דונלד טראמפ. זמן קצר אחרי האבחון הוא טופל בתרופה בשם REGEN-COV2 (בהמשך הוסרה הספרה 2 משם התרופה), שהייתה אז טיפול ניסיוני שלא קיבל אז עדיין אישורן של רשויות הבריאות במדינה. יש סיבות לא רעות להניח שהטיפול אכן סייע לטראמפ להתמודד בהצלחה עם המחלה ולהחלים בקלות ובמהירות ממחלה קשה.

מאז, הטיפול קיבל ממינהל המזון והתרופות (FDA) בארצות הברית אישור לשימוש חירום  לטיפול בחולי קורונה קלים שנמצאים בסיכון גבוה להידרדר למצב קשה, וכן לאנשים בסיכון גבוה שחיים בבית אחד עם חולה מאומת. את התרופה חיוני לקבל בתוך ימים ספורים מרגע האבחון. היא אינה מיועדת לחולים שכבר זקוקים לתוספת חמצן, שכן בשלב הזה התרופה אינה יעילה.

הציוץ בו דיווח דונלד טראמפ שנידבק בקורונה. 

מה התרופה עושה?

נוגדנים הם חלבונים שמערכת החיסון מייצרת על מנת שיזהו גורמים זרים שפלשו לגוף וייצמדו אליהם. לדוגמה, רוב הנוגדנים לנגיף הקרונה (SARS-COV-2), מותאמים לזהות חלקים קטנים מאוד מאחד מחלבוני המעטפת הנגיף, שנקרא "ספייק". חלק מהנוגדנים רק מסמנים את הפולש וכך מקלים על תאי מערכת החיסון לזהות אותו ולהשמידו. אחרים נצמדים לנגיף במקום שמפריע לתפקודו התקין, ולכן הם נקראים נוגדנים מנטרלים.

התרופה REGEN-COV, של חברת רג'נרון, כוללת שני נוגדנים מנטרלים לחלבון הספייק של הקורונה. הנוגדנים, שנקראים קזיריבימאב (Casirivimab) ואימדבימאב (Imdevimab), נצמדים לאזור בחלבון הספייק שבאמצעותו הנגיף חודר לתאי גופנו. על ידי כך הם מונעים מהנגיף להשתלט על מנגנוני התא ולהתרבות. שני הנוגדנים הללו נבחרו מתוך מאגר של כמאתיים נוגדנים שונים שהתגלו בדמם של חולי קורונה.

יעילות סמוך להדבקה

הטיפול ניתן במסגרת המחקרים הקליניים בעירוי לווריד. הוא ניתן לחולים בני 18 ומעלה שנדבקו בקורונה ונמצאים באחת מקבוצות סיכון שעלולות בסבירות גבוהה יחסית לפתח מחלה קשה. שלבים 1 ו-2 של הניסוי, שנועדו לבחון את בטיחות התרופה ואת יכולתה לחולל את התגובה הביולוגית הרצויה, נעשו על 275 חולים קלים, וממצאיהם  פורסמו בכתב העת New England Journal of Medicine. השלב הסופי (שלב 3), שתפקידו לבחון את יעילות התרופה, נערך על כ-4,000 חולים קלים וממצאיו פורסמו בארכיון המאמרים medRxiv, ולא עברו עדיין בקרה מקצועית כמקובל.

במחקר נמצא כי התרופה יעילה ב-71 אחוז במניעת מחלה קשה ותמותה, כשהיא ניתנה לחולים לא-מאושפזים בתוך פחות מ-72 שעות מרגע הופעת התסמינים. בנוסף, המטופלים חוו הקלה בתסמיני קורונה ארבעה ימים בממוצע לפני החולים בקבוצת הביקורת שלא קיבלו את התרופה ושלא פיתחו מחלה קשה.

מחקר המשך של חברת רג'נרון, שפורסם גם הוא ב-New England Journal of Medicine בחן את היעילות של התרופה במניעת הדבקה או הופעה של תסמינים אצל בני משפחה בגיל 12 ומעלה שחיים באותו בית עם חולה קורונה מאובחן. במקרה הזה התרופה ניתנה בזריקה תת-עורית, ולא בעירוי – שיטה הרבה יותר קלה ופחות פולשנית. כ-1,500 נבדקים שאחד מבני ביתם אובחן עם קורונה עד ארבעה ימים לפני המחקר, אך הם עצמם נמצאו שליליים בבדיקת קורונה, חולקו לקבוצה שקיבלה את התרופה ולקבוצת ביקורת שלא קיבלה אותה. המחקר מצא יעילות של 66 אחוז במניעת הדבקה ושל 81 אחוז במניעת מחלה תסמינית. בין אלה שבכל זאת חלו, התסמינים של אלה שקיבלו את התרופה חלפו בתוך זמן חציוני של כעשרה ימים, לעומת שלושה שבועות בקבוצת הביקורת.

מחקר מקביל שנערך על כמאתיים חולים נטולי תסמינים, מצא שזריקה תת-עורית של התרופה הפחיתה בשליש את שיעור החולים שפיתחו בסופו של דבר תסמינים – 29 אחוז, לעומת 42 אחוז מכלל המאומתים בקבוצת הביקורת. בנוסף, התרופה קיצרה את משך התסמינים בחמישה ימים וחצי לעומת קבוצת הביקורת, ומנעה הידרדרות למחלה קשה אצל כל מקבלי את התרופה.

הנוגדנים נצמדים לאזור בחלבון הספייק שבאמצעותו הנגיף חודר לתאי גופנו. קרדיט: Juan Gaertner / Science Photo Library

יעילות לחולים במצב קשה

נראה אם  כן שהטיפול מועיל כשהוא ניתן בשלבים מוקדמים מאוד של ההתמודדות עם המחלה. מה בנוגע לחולים שמצבם כבר הידרדר?

חוקרים מאוניברסיטת טולאן בניו אורלינס דיווחו בכתב העת Viruses על חולה לימפומה (סרטן הדם) שנדבק בקורונה. תשעה חודשים הוא היה מאושפז במצב קל-בינוני בהם ושום טיפול לא הועיל לו. לבסוף כשקיבל REGEN-COV הוא החלים מהנגיף.

לעומת זאת, מחקר שנעשה באוניברסיטת אוקספורד בבריטניה מצא שהתרופה אינה מועילה כמעט בכלל לחולים שכבר מאושפזים. המחקר, שפורסם בארכיון המאמרים MedRxiv, בדק על כעשרת אלפים חולים מאושפזים את השפעת התרופה על התפתחות הצורך בסיוע של מכונת הנשמה ועל תמותה מהמחלה. החוקרים מצאו שהתרופה הפחיתה את התמותה מ-30 אחוז ל-24 אחוז, אבל רק אצל מאושפזים שעדיין לא פיתחו בגופם נוגדנים לנגיף. בקרב חולים שכבר פיתחו נוגדנים משל עצמם לא היה הבדל בתמותה, וגם לא נמצא הבדל משמעותי בהחמרת המחלה בין קבוצת הטיפול לביקורת. מכאן נובע שהתרופה יעילה רק בימים הראשונים של המחלה, בעיקר לפני שהגוף פיתח נוגדנים ולפני שחלה הידרדרות משמעותית בנשימה.

מנתוני המחקרים עולה שהנוגדנים הניתנים בזריקה נספגים בזרם הדם וריכוזם מגיע לשיא כעבור כשבוע, לכן עירוי מספק תגובה מהירה יותר ממתן הנוגדנים בזריקה. בשתי השיטות, רמות הנוגדנים בדם נשארות גבוהות לאורך זמן, ורמת הנוגדנים בדם יורדת למחצית מהכמות הראשונית רק כעבור כחודש.

כמו כן, כמעט שלא נמצאו תופעות לוואי של התרופה, למעט תגובה אלרגית או תופעת לוואי של מתן העירוי עצמו, כגון דימום מקומי, נפיחות, או זיהום. בנוסף, החברה מציינת שבמקרים מסויימים תסמיני הקורונה של החולים החמירו בעקבות הטיפול, אך לא ברור אם זה קשור למתן התרופה או למהלך המחלה.

עמידות של וריאנטים חדשים

כמו החיסונים לקורונה, גם התרופה פותחה על בסיס נוגדנים שפועלים על החלבון הספייק של נגיף הקורונה המקורי. אולם בינתיים הנגיף צבר שינויים (מוטציות), ומאז יולי 2021 משתולל בישראל וריאנט דלתא של הנגיף, שתכונותיו שונות מעט מאלה של הנגיף המקורי. האם התרופה עדיין יעילה גם נגדו?

הווירולוג אוליביֶה שוורץ (Schwartz) ממכון המחקר פסטר בצרפת חקר עם קבוצת המחקר שלו את היעילות של כמה נוגדנים, וביניהם קזיריבימאב ואימדבימאב, בניטרול כמה מהווריאנטים של הנגיף. ממצאי המחקר, שפורסמו בכתב העת Nature, הראו שקזיריבימאב אינו יעיל נגד וריאנט בטא (הווריאנט שהתגלה בדרום אפריקה), אך פועל באותה רמה של יעילות נגד הנגיף המקורי, וריאנט אלפא (הבריטי) ודלתא. אימדבימאב יעיל גם נגד בטא. לפיכך, נראה שהתרופה יעילה נגד וריאנט דלתא בערך באותה מידה שהיא יעילה נגד הנגיף המקורי.

אתר חברת רג'נרון מציין שהתרופה יעילה גם נגד וריאנטים חדשים יותר כגון אפסילון, קאפה ולמדא. וריאנט חדש, שנקרא C.1.2, מכיל גם את המוטציות של בטא ולכן עלול לפגוע ביעילות התרופה נגדו – אם כי עדיין לא פורסמו נתונים שמאשרים כי זה אכן המצב. המחקר של שוורץ ועמיתיו, וגם נתוני החברה, מבוססים על תרביות תאים בלבד, כך שיש להיזהר מהסקת מסקנות גורפות מדי מהם, אם כי סביר להניח אך לא ודאי שהתרופה תפעל באופן דומה גם בתוך הגוף האנושי.

אחד החששות מטיפולי נוגדנים הוא שיתפתחו במהלכם וריאנטים עמידים לנוגדן. על מנת לבחון את זה השוותה החברה בין טיפול באמצעות נוגדנים בודדים לבין צירוף של שניים או שלושה נוגדנים שביניהם שני הנוגדנים שבתרופה. במחקר שפורסם בכתב העת Cell, הם הראו שבעוד ששימוש בנוגדן חד-שבטי יחיד מעודד הופעת וריאנטים עמידים בתרביות תאים ובדמן של חיות מעבדה, שילוב של שני נוגדנים בתרופה מנע הופעת תהליך דומה בתרביות תאים ובדם של חיות מעבדה ובני אדם. על כן הם קובעים שהסכנה להתפתחות נגיפים עמידים לתרופה היא נמוכה מאוד.

העלות של הטיפול נמוכה יותר ממחירו של אשפוז ממושך עקב מחלה קשה, צילום: Gorodenkoff Shutterstock

לחסוך אשפוזים וסבל

אם כן, על פי המחקרים שפורסמו עד כה נראה שעמדת הרופאים שקוראים לשימוש נרחב יותר בתרופה היא עמדה מוצדקת. העלות של הטיפול, שמוערכת על פי פרסומים בעיתונות בישראל  בכ-1,500 דולר לכל שימוש, נמוכה יותר ממחירו של אשפוז ממושך עקב מחלה קשה, וגם תחסוך מהנדבקים שבועות או חודשים של סבל במהלך האשפוז ובשיקום שאחריו ותקטין את התמותה. מתן התרופה לאנשים בקבוצות סיכון ששוהים זמן רב במחיצתו של חולה מאומת תמנע מרבים מהם לחלות, ותאט את התפשטות המגפה.

השימוש בתרופה בארצות הברית עולה בהתמדה ועל פי כתבה שפורסמה באמצע אוגוסט באתר בלומברג, השימוש בה התרחב בתוך שבועות ספורים מכמה אלפי מנות בשבוע ליותר ממאה אלף. מודל שפורסם בארכיון medRxiv העריך שאילו היו נותנים את התרופה למחצית ממשפחות החולים בארצות הברית שיש בהן בני 50 ומעלה לא מחוסנים, היו נמנעים כ-1,800 חולים תסמיניים, מעל 500 אשפוזים, 83 מתים והוצאה של כ-3 מיליוני דולרים למערכת הבריאות. שימוש נרחב בתרופה גם יעזור ללמוד על יעילותה ובטיחותה על סמך מספרים גדולים של חולים, ביניהם כאלה שכבר התחסנו – מידע שעדיין חסר.

עם זאת, חשוב לזכור שתרופה אינה תחליף לחיסון ושתמיד עדיף למנוע מלכתחילה את הופעתה של מחלה מאשר לטפל בה אחרי שכבר נדבקתם. גם חברת רג'נרון מדגישה את זה בפרסומיה. החיסון הוא טיפול מונע ארוך טווח, שמגן ביעילות גבוהה מאוד מתחלואה קשה וממוות מכל הווריאנטים המוכרים כיום.

התרופה יעילה רק אם ניתנת בפרק זמן קצר מזמן תחילת התסמינים או החשיפה, אך אין בה כמעט תועלת אחרי שמצב החולה כבר הידרדר. בנוסף, התרופה פחות יעילה נגד וריאנט בטא ודומיו. האישור שנתן מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) לשימוש בתרופה מוגבל רק לאנשים שנמצאים בסכנה גבוהה לחוות תסמינים קשים של המחלה. לכן מי שאינם בקבוצת סיכון לא יקבלו את התרופה, אף על פי שגם אנשים בסיכון נמוך, ואפילו ילדים, עלולים לחלות קשה ולמות אם לא חוסנו.