האם בדיקות הקורונה באמת רגישות מדי?

בשער גיליון סוף השבוע האחרון של העיתון "מעריב" הופיעה הטענה הסנסציונית: "הבדיקות בישראל משקרות: כך סגרו את המדינה בגלל בדיקות רגישות מדי". טענה דומה העלה עוד לפני כן הכתב ערד ניר בערוץ 12. בגוף הכתבה מועלות טענות רבות, רובן ללא מקור: "מומחים טוענים", "רופאים בכירים סבורים ש", "גורם במשרד הבריאות טוען" ועוד. מטבע הדברים אי אפשר להתחקות אחרי מקורות עלומים, אך את התשתית העובדתית שמאחורי הטענות הללו קל לברר.

בכתבה העלו הכתבים מעיין הרוני ומשה כהן שלוש טענות מרכזיות. ראשית נטען שבדיקות הקורונה בישראל רגישות יותר מאלה שנעשות במדינות אחרות. שנית צוין שבבריטניה מספר המתים לנפש מהמגפה גבוהה כמעט פי ארבעה לעומת ישראל, אף על פי שמספר הבדיקות החיוביות לנפש קטן פי ארבעה. ולבסוף נטען שרבות מהבדיקות החיוביות מגלות למעשה "נגיפים מתים". לכל אחת מהטענות יש תשובה מדויקת וממוסמכת, ובחינה אובייקטיבית של המציאות מעלה שמערך הבדיקות בישראל אמין ויעיל. אבל ראשית יש להבין טעות מהותית שחוזרת שוב ושוב בשיח על הבדיקות לקורונה.

מדוע לבצע בדיקות?

הדיון הציבורי על בדיקות הקורונה מתאפיין לא פעם באי הבנה בסיסית של תפקידן במערכה נגד המגפה. המוטיבציה הפשוטה לקיומן היא לאתר כמה שיותר מוקדם את הנדבקים בנגיף, כדי לקטוע את שרשרת ההדבקה. בדיקות טובות הן מכשיר חיוני לחקירות אפידמיולוגיות. לכן, כשתפוצת הנגיף רחבה, ושיעור הנבדקים החיוביים גבוה, חייבים לבצע בדיקות רבות ככל האפשר. כך אפשר לפרוש רשת רחבה ולגלות כמה שיותר מודבקים סביב מוקדי ההדבקה.

אבל ההנחה העולה מהכתבה היא שבאורח כלשהו ריבוי הבדיקות או רגישותן דווקא מעצימים את המשבר שהולך ומכריע את מערכת הבריאות. כביכול, "אם נבדוק פחות, מספר החולים יהיה קטן יותר. ואם יהיו פחות חולים, סימן שמצבנו טוב יותר". אבל הטיעון הזה מנוגד למציאות. גם אם לא תבוצע ולו בדיקה אחת ויחידה, ועל הנייר יהיו לנו "אפס מאומתים", מחלקות הקורונה ימשיכו להתמלא בחולי COVID-19 בינוניים וקשים בקצב הולך וגובר. אדרבה – ככל שייעשו פחות בדיקות, יכולתנו למתן את התפשטות הנגיף תצטמצם.

הנתונים מראים שמצבם של כשלושה אחוזים מהנדבקים בקורונה מידרדר והם מפתחים מחלה קשה וחלקם ימותו מהמחלה. רואים זאת באופן עקבי בחצי השנה האחרונה, בלי קשר למספר הבדיקות, שעלה מה-6,000 בדיקות ביממה בתחילת יוני לכ-60 אלף ליממה בסוף ספטמבר.

על פי נתוני משרד הבריאות, מתחילת יוני ועד לכתיבת שורות אלו אושפזו במצטבר בבתי החולים כ-5,000 חולים קשים. 1,400 מהם מתו, 2,750 החלימו אחרי מאבק קשה וממושך במחלה ו-891 עדיין במצב קשה. כל אלפי החולים הקשים הללו היו מגיעים לאותו מצב רפואי בדיוק גם אם לא היו עוברים בדיקה כלל. הדבר היחיד שהיה משתנה אילו היו נעשות פחות בדיקות הוא שלא היינו מאתרים נדבקים ומבודדים אותם בזמן. במצב כזה התחלואה הייתה מתפשטת מהר יותר, ובמקום 5,000 חולים קשים בלבד היו לנו כנראה עוד אלפים רבים, ומערכת הבריאות לא הייתה עומדת בכך.

היחס בין מספר החולים הקשים החדשים ביממה (הקו החום, מוסט שבוע אחורה) לבין מספר המאובחנים החדשים (הקו הכחול). עיבוד: Na’ama Hallakoun מתוך מאגר הנתונים של משרד הבריאות ומדו"חות מרכז המידע והידע הלאומי למערכה בקורונה

הרעיון לפיו צמצום של בדיקות הקורונה יפתור את בעיית העומס בבתי החולים שקול לכך שהילודה תיפסק אם נשים יפסיקו לעשות בדיקות הריון. הבעיה שאיתה אנו מתמודדים היא הנגיף, והבדיקות אינן מקור הבעיה כי אם אחד מהכלים לפתרונה.

בדיקת קורונה – איך זה עובד?

בדיקות הקורונה שנעשות בישראל מבוססות על שכפול חוזר ונשנה של חלק מהחומר הגנטי של הנגיף. אחרי מחזור שכפול אחד נקבל כמות חומר כפולה מזאת שאיתה התחלנו. אחרי עוד מחזור תהיה הכפלה נוספת ונקבל כבר פי 4 מהכמות הראשונית. הכפלה שלישית – פי 8. רביעית – פי 16 וכן הלאה.

המחשה של סבבי השכפול במכשיר PCR איור Shutterstock

כשההתקדמות היא במכפלות, מגיעים במהירות לערכים גבוהים מאוד. אחרי 30 סבבי שכפול נקבל כמות חומר גדולה פי מיליארד מזאת שאיתה התחלנו איתה ואחרי 40 סבבים הכמות הראשונית תוכפל פי טריליון. כל זה כמובן רק בתנאי שבדגימה הראשונית הייתה כמות כלשהי, ולו זעירה, של החומר הגנטי הנגיפי שאנו מחפשים. אם הדגימה נלקחה מאדם שלא נדבק כלל בנגיף, לא יהיה בה מה שיוכפל ונקבל תוצאה שלילית בבדיקה בלי קשר למספר הסבבים.

אחרי כל סבב הכפלה, מנסה מכשיר הבדיקה לגלות אם אפשר כבר להבחין בחומר שאנו מחפשים. ככל שייעשו יותר סבבי הכפלה גדל הסיכוי שכמות החומר הגנטי הנגיפי תחצה את סף הרגישות והמכשיר יצליח לזהות את קיומו. סבב ההכפלה שבו זיהינו לראשונה את החומר מכונה ערך הסף (Cycle threshold ובקיצור – Ct).

אם קיבלנו תשובה חיובית אחרי 12 סבבים בלבד, למשל, נדרשנו להכפיל את החומר רק פי 4,000 בערך לפני שזיהינו את קיומו. לעומת זאת, אם קיבלנו תשובה חיובית ראשונה רק אחרי 25 סבבים, המשמעות היא שבנקודת הפתיחה היה הרבה פחות חומר ונדרשנו להכפיל את כמותו פי 30 מיליון כדי לגלותו. בכך עוסקת שאלת רגישות הבדיקות – כמה סבבי שכפול עובר החומר הגנטי הראשוני שבדגימה עד לקבלת תשובה חיובית.

הרגישות של הבדיקות בישראל

עד כה אישר מינהל המזון והתרופות (FDA) בארצות הברית 176 ערכות שונות לבדיקות קורונה. במדינות אחרות אושרו רבות נוספות, בסינגפור, למשל, אישר ה-HSA המקומי יותר מ-130 סוגים של ערכות בדיקה. יש אם כן מאות סוגי בדיקות של יצרנים שונים המשתמשות בטכנולוגיות שונות.

אישור כל ערכת בדיקה כרוך בהליך תיקוף קפדני: מריצים את הבדיקה שוב ושוב, פעמים רבות, על דגימות בריכוזים שונים שידוע מראש אם הן חיוביות או שליליות ובודקים שהבדיקה אכן נותנת תוצאה חיובית או שלילית כמצופה. כך אפשר לוודא את אמינות הבדיקה ולקבוע את סף הרגישות הנדרש בה.

לפיכך, חלק מהותי בתהליך אישור הבדיקה הוא הכנת הוראות ההפעלה המפורטות, המגדירות באופן חד משמעי איך להשתמש בבדיקה וקובעות את ערכי הסף שלפיהם יודעים אם הדגימה הנבדקת היא חיובית, שלילית או גבולית. חוברת הוראות ההפעלה לבדיקת Allplex של חברת Seegene, שהיא אחת משתי הבדיקות הנפוצות כעת בארץ, כוללת למשל לא פחות מ-82 עמודים.

לאחר שהתיקוף מוודא את ערכי הסף לערכה, הן מקודדות לתוכנה שבמכשיר. 

צילום חלק ממסך ערכת Allplex מתוצרת חברת Seegene לאחר בדיקת שש דגימות: ניתן לראות שהתוכנה היא זו הקובעת, על פי ערכי הסף שנקבעו בה על ידי היצרן, אם הדגימה חיובית לקורונה (אדום) או שלילית (כחול).

"בישראל כל ערכת בדיקה נבדקת ומתוקפת בשנית גם על ידי המעבדה המרכזית לנגיפים של משרד הבריאות", מסביר מנהל המעבדה המיקרוביולוגית בקריה הרפואית רמב"ם בחיפה, ד"ר יובל גפן. "הרצת הבדיקה תיעשה בדיוק לפי הוראות היצרן וגם ערכי הסף לבדיקה חיובית או שלילית הם בהתאם לאותן הוראות. בשום מקרה ההנחיות של המעבדה המרכזית אינן מקלות יותר מאשר אלו של ה FDA. להיפך, המעבדה המרכזית מסייגת עוד ומוסיפה ערכי סף גם לתוצאה ׳חיובית חלשה׳, משמע גבולית. כל מנהלי המעבדות מחוייבים להנחיותיה".

ערכי הסף של הערכה נקבעים אם כן על ידי היצרן ומתוקפים שוב בישראל. אם אין למעבדה אפשרות לקבוע בעצמה את ערכי הסף, מאין עשוי לנבוע הבלבול של הכתבים? בכתבתו של ערד ניר הועלתה למשל הטענה ש"בישראל סף הבדיקה הוא 37 ואילו בארצות הברית 34", ניסוח שחזר כלשונו גם בכתבה במעריב. איך זה ייתכן?

בישראל, בארצות הברית ובמדינות רבות אחרות משתמשים כאמור בכמה סוגי בדיקות. הערכות עובדות בטכנולוגיות שונות, במכונות שונות ועם חומרים שונים, ועל כן כל אחת מהן זקוקה למספר מחזורים שונה כדי להגיע לסף הגילוי הנדרש בתהליך התיקוף. רואים את זה גם במחקרים השוואתיים – ערך הסף של בדיקה אחת יכול להיות 40 מחזורים, באחרת 35 מחזורים ובבדיקה שלישית רק 32. אפשר לדמות את זה לשלושה אנשים המחזיקים בסכום כסף, האחד בשקלים, השני בדולרים והשלישי ביורו. גם כאשר הערך של כולם שווה, לכל אחד יהיה מספר שונה של מטבעות.

"אין היגיון להשוות בין  ערכי סף של ערכות שונות. כל ערכה עומדת בפני עצמה וכך גם תהליך התיקוף שלה", מדגיש ד"ר גפן.

אם נבחר למשל ערכות אחרות לצורך ההשוואה בין שתי המדינות, נוכל "להוכיח" כביכול שדווקא הבדיקות בארצות הברית רגישות הרבה יותר מאשר בישראל. למשל ערך הסף של בדיקת הקורונה של BGI Genomics, שנמצאת בשימוש בישראל, הוא 35 סבבים, ואילו בדיקת הדגל שפיתח המרכז לבקרת מחלות ומניעתן בארצות הברית (CDC) דורשת 40 סבבים לאותה מטרה. והרי לנו כותרת הפוכה - "הבדיקות בישראל לא רגישות מספיק – בארצות הברית משתמשים ב-40 סבבים ובישראל רק 35". מובן שכותרת כזאת תהיה גם שגויה.

מתוך חוברת ההפעלה של בדיקת ה-PCR של ה-CDC: סף חיובי ב-40 מחזורים

תמותה ובדיקות בבריטניה ובישראל

הכותרת הבאה הופיעה באותיות ענק באדום ולבן על רקע שחור מאיים במוסף העיתון, עיצוב שמרמז כי נחשף כאן מידע חמור ומרשיע: "מספר המאומתים בישראל גבוה פי 4 מבריטניה; מספר המתים – נמוך פי 4". למה איננו כמו בריטניה? מדוע מספר המאומתים שלנו גבוה כל כך ביחס למתים? האם זה מצביע על כך שמשהו בנושא הבדיקות אינו תקין?

למעשה ההיפך הוא הנכון: מספר המתים פה עד כה הוא נמוך יחסית לא למרות מספר החולים המאומתים הגבוה אלא מכיוון שמספרם גבוה. כשעושים בדיקות רבות מצליחים לאתר ולבודד נשאים רבים כבר בשלבים המוקדמים של המחלה, עוד לפני הופעת התסמינים, כשהאדם כבר מידבק אבל עדיין אינו יודע זאת. כך ממתנים את ההתפשטות ומצמצמים את התחלואה והתמותה.

אין היגיון רב בכמיהה "להיות כמו בריטניה". הממלכה המאוחדת מדורגת בעשירייה הראשונה בעולם במספר מקרי המוות מקורונה יחסית לגודל האוכלוסייה, ולמעשה, ההערכה היא שהמספר האמיתי של קורבנות הקורונה בבריטניה גבוה אף יותר מהמספר הרשמי. ישראל, לעומת זאת, נמצאת נכון לכתיבת שורות אלו רק בסביבות המקום ה-50 ברשימה.

מצבה הקטסטרופלי של בריטניה אינו מקרי. באמצע חודש מרץ, בתחילת ההתפרצות של המגפה, הכריז ראש ממשלת בריטניה בוריס ג'ונסון על מדיניות של "שאיפה להגיע לחיסון עדר". הרעיון היה לבקש ממי ששייכים לקבוצות סיכון לבודד את עצמם ולהניח לנגיף להדביק במהירות את שאר האוכלוסייה, בהנחה שהתחלואה החמורה והתמותה בקרב אנשים צעירים ובריאים תהיינה נמוכות. לכן גם לא השקיעו בהתחלה בהקמת מערך בדיקות יעיל ומספר הבדיקות שנעשה היה נמוך בהרבה ממספר החולים בפועל.

כך קרה שבאמצע מרץ כמעט אחת מכל שלוש בדיקות בבריטניה הייתה חיובית. משמעות הדבר היא שמעט הבדיקות החמיצו כמויות עצומות של נשאים באוכלוסייה, והמאותרים היו טיפה בים במה שנוגע ליכולת לאתר מדביקים ולבודד אותם. לשם השוואה, בישראל אנחנו כיום בנקודה הגרועה ביותר עד כה על הגרף, אך עדיין רק כעשירית מהבדיקות יוצאות חיוביות. כך שאפילו כיום אנו מצליחים לאתר חלק גדול מהמדביקים, לבודד אותם ולעצור חלק משמעותי מתפוצת המחלה. אלמלא כן המצב בארץ היה גרוע יותר באופן משמעותי.

שיעור הבדיקות החיוביות בבריטניה (בכחול) ובישראל (אדום) מתוך our world in data

להנהגה הבריטית נדרש זמן יקר כדי להבין שהמצב יוצא משליטתה ולשנות את המדיניות ב-180 מעלות. באמצע מרץ כבר הופעלו בבריטניה צעדים חריפים למיתון ההדבקה ומספר הבדיקות הוכפל כמעט פי חמישה בתוך חודש וחצי – מ-15 אלף בדיקות במרץ ליותר מ-70 אלף בראשית מאי. הצעדים האלה הביאו לירידה תלולה בשיעור הבדיקות החיוביות. בריטניה יצאה מהמשבר, אך שילמה מחיר כבד: במהלך החודש וחצי האלה שעברו עד להשתלטות על התחלואה מתו כ-40 אלף איש בממלכה המאוחדת ויותר ממאה אלף אושפזו.

לא ברור כלל ההיגיון בתלונה על כך שישראל פורשת רשת בדיקות רחבה, מאתרת את רוב הנדבקים, מאטה את התפשטות המחלה ומצמצמת את התמותה. העובדה שלא נכנסנו לנעליה של בריטניה, עם בדיקות מועטות ותמותה עצומה, איננה "כישלון" כלל, אלא דבר שראוי להתברך בו עד כה. דווקא כעת אמון הציבור הולך ויורד ואיתו ההקפדה על ההנחיות, ובהתאם לכך עולות התחלואה והתמותה. כתבות סנסציוניות בתקשורת שמערערות את אמון הציבור באמצעות דיסאינפורמציה יכולות רק לתרום למגמה הזאת.

האם הבדיקות מגלות גם נגיפים שאינם פעילים?

טענה נוספת שהועלתה בכתבה, מפי פרופ׳ יורם לס, הייתה ש"הבדיקה עלולה שלא להבחין בין נגיף חי לנגיף מת". את הטענה העלה לראשונה פרופ׳ לס במכתב פומבי שכתב למנכ''ל משרד הבריאות חזי לוי ב 26 ביוני, סמוך לתחילת גל התחלואה השני ההולך ומתגבר. מטרתו הייתה לנסות לשכנע את לוי שהעלייה ההולכת וגוברת במספר החולים המאומתים אינה מעידה על עלייה אמיתית בתחלואה. כותרת המכתב הייתה "כולם בריאים, הנגיף מת", והמסר היה שמספר המאומתים משקף רק עלייה במספר הבדיקות שמגלות "שאריות של נגיפים מתים" אצל אנשים שכבר נדבקו והחלימו, כנראה בגל הראשון. לפיכך חזה לס שאין ולא יהיה כל גל שני ושכולם רק "לוקים במחלת נפש הנקראת חרדה".

תחזיתו התבדתה לחלוטין, כפי שיעידו משפחותיהם של 1,400 המתים ו-5,000 החולים הקשים בישראל מאז תחילת יוני, כמו גם המצב המחמיר והולך בבתי החולים. קל להבין מדוע התחזית הייתה שגויה אם בוחנים את הידע המדעי אודות אותם "נגיפים מתים" והסיכוי לגלות אותם.

כשבוחנים את הממצאים המחקריים על השינויים שחלים לאורך זמן בכמות הנגיפים אצל אדם שנדבק רואים שאין כל סיבה הגיונית לצפות שהבדיקה תמצא מחלימים רבים.

במאמר שפורסם כבר באפריל ב-International Journal of Infectious Diseases, נבדקה מידת הרגישות של הבדיקה לגילוי הנגיף (PCR) לאורך שלבי ההתפתחות של המחלה. להלכה הבדיקה אכן אינה יודעת להבדיל בין נגיף פעיל לבין נגיף שהגוף כבר סיים להילחם בו אך טרם פינה את שאריותיו מהגוף, שכן בשני המקרים יש נוכחות של חומר גנטי של הנגיף. עם זאת, מהמחקר עולה שכמעט תמיד רמת הנגיף בגוף יורדת מתחת לסף הגילוי תוך שבועיים לכל היותר.

במקרים נדירים יחסית אכן נדרש לגוף זמן ממושך יותר לפנות את שרידי הנגיף אחרי חיסולו. בעקבות זאת היו מקרים בהם אנשים נתקעו בבידוד בהמתנה לתוצאה שלילית בבדיקה אף על פי שכבר החלימו. לכן כשהתבררו תהליכי השינוי בנוכחות הנגיף בגופם של הנדבקים שונו התקנות, וחסרי תסמינים משוחררים כיום מבידוד עשרה ימים לאחר שאובחנו, ללא צורך בבדיקה. אך התופעה מאפיינת מקרים קיצוניים בלבד, וכאמור כמעט תמיד הנגיף מפונה מהגוף בתוך שבועיים ולא יימצא יותר בבדיקות. אין לפיכך בסיס לטענה שהבדיקות מזהות מספר גדול של נדבקים לשעבר שכבר החלימו.

ראיה נוספת לכך היה אפשר לראות בישראל באמצע מאי, כששיעור החיוביים מבין הנבדקים היה אפסי – 0.3 אחוז מכ-5,000 בדיקות. לאן נעלמו אז אותם נשאי נגיף מת שכעבור חודש לס טען שהם נותרו מהגל הראשון? פשוט אין כמעט אנשים כאלה.

להימנע ממדיניות של יען

מערך בדיקות הקורונה בישראל כיום הינו אמין, יעיל ומקיף, ויש בו שיעור נמוך של טעויות לכאן או לכאן. אין גם בעיה של עודף בדיקות כי לא יכולה להיות בעיה כזאת: מבחינה רפואית ואפידמיולוגית כל המרבה לבדוק, הרי זה משובח, כי אז אפשר לתפוס יותר מדביקים פוטנציאליים ולרסן את הפצת הנגיף הלאה.

הפחתת היקף הבדיקות או איכותן כדי לצמצם את מספר המאומתים היא מדיניות של יען. מי שמצפה שאם לא נאבחן את הנדבקים הם פשוט ייעלמו – מכחיש את המציאות, כפי שהמחישו היטב רבבות המתים בבריטניה. זה הלקח האמיתי מהמשפט בשער של מעריב: מעט בדיקות משמעותן מקרי מוות רבים.

עיתונות אחראית נדרשת להביא עובדות מבוססות, ולתת במה למחשבה הרבה, המומחיות והעבודה הקשה שאנשי מקצוע כה רבים משקיעים כדי להיאבק בהתפשטות הקורונה ולהציל חיי אדם ולא ללכת שולל אחר ססמאות וטיעונים שכל מומחה בתחום יכול להפריך בקלות. כתבות המעדיפות רייטינג על פני עובדות עלולות לסכן חיים, פשוטו כמשמעו. וכולנו נשלם על כך את המחיר.

תודה לד"ר שי פליישון על היעוץ המדעי לכתבה