ההשפעה הגדולה של
השינוי ה"קטן" בתרופה

לפני כמה שבועות התבשרו אנשים הסובלים מתת-פעילות של בלוטת התריס, ומטופלים בתרופה בשם יוטירוקס, כי חברת התרופות מרק החלה לשווק בישראל את התרופה בנוסחה חדשה. השינוי בהרכב התכשיר נוגע אך ורק לחומרים הבלתי פעילים בטבלייה, אך למרות זאת הוא מסוגל להשפיע על רמות הורמוני בלוטת התריס בדמם של המטופלים, ויש מביניהם העלולים לצאת מאיזון. התכשיר בהרכבו החדש משווק מזה שש שנים ברחבי העולם ללא אירועים חריגים. עם זאת, זכורה לרעה פרשת אלטרוקסין, תרופה המכילה את אותו חומר פעיל ודומה מאוד ליוטירוקס, שהתרחשה בישראל ב-2011 ובמהלכה החלו מטופלים לחוות תופעות לוואי לאחר שנטלו אלטרוקסין בהרכב חדש. הפרשה הכתה גלים בתקשורת ובסופו של דבר אף הגיעה אל בתי המשפט ונחשבת אירוע מכונן בתחום ניהול הסיכונים התרופתיים בישראל.

תת-פעילות של בלוטת התריס היא הפרעה נפוצה, הפוגעת בכחמישה אחוזים מהאוכלוסייה הבוגרת ומתבטאת בירידה בהפרשה של שני ההורמונים שהבלוטה מייצרת, תירוקסין (T4) ותריודותירונין (T3). להורמוני בלוטת התריס תפקיד חשוב בוויסות חילוף החומרים בגוף, ובשליטה בקצב הלב ובחום הגוף. תסמינים המעידים על תת-פעילות הבלוטה כוללים עלייה במשקל, עייפות, דיכאון, נשירת שיער והפרעות שינה. הטיפול המקובל לתת-הפעילות הוא מתן לבותירוקסין סודיום, תחליף סינתטי לתירוקסין הטבעי. החל משנת 1981 משווק בישראל התכשיר אלטרוקסין המכיל לבותירוקסין, וב-2011 נטלו אותו כרבע מיליון ישראלים. 

תת-פעילות של בלוטת התריס היא הפרעה נפוצה, הפוגעת בכחמישה אחוזים מהאוכלוסייה הבוגרת. איור של בלוטת התריס | Sebastian Kaulitzki / Science Photo Library

חלון צר מאוד

תרופות מסוימות, ובכללן לבותירוקסין, הן בעלות חלון תרפויטי צר - כלומר חריגות קלות מהמנה עלולות לגרום שינויים ניכרים בהשפעה על המטופל. מכאן החשיבות הרבה של שמירה על האחידות והאיכות של הטיפול התרופתי. מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) קבע שלבותירוקסין נכלל בקבוצה המצומצמת של תרופות בעלות חלון תרפויטי צר מכמה טעמים, ביניהם: הטווח שבין רמה טיפולית של התרופה בדם ובין רמה רעילה הוא קטן; הרעלה מלבותירוקסין עלולה להיות חמורה או לא הפיכה; והמשמעות של רמות נמוכות מדי של התרופה בדם היא תת-טיפול או טיפול לקוי. במקרה של אלטרוקסין, שינוי בהרכב הטבלייה יכול להשפיע על מידת הספיגה של לבותירוקסין ממערכת העיכול לדם. אצל מטופלים שרמת ההורמון בדמם נמצאת במרכז הטווח הנורמלי, עלייה או ירידה של עד 20 אחוזים במנה האפקטיבית לא צפויות לגרום לבעיה. אולם, מי שבדמו ערכי ההורמון נמצאים בקצוות פגיע יותר בפני שינויים. לכן המינהל הנחה את החברות המייצרות גרסאות לא מקוריות של התרופה להשתמש במבחנים המחמירים ביותר, שיוכיחו זהות בין המקור ובין הגרסה הלא מקורית, הקרויה גרסה גנרית.   

תרופה גנרית (תרופת העתק) היא חלופה לתרופת המקור, ושתיהן מכילות אותו חומר פעיל באותה כמות. אך עובדה זו לבדה אין פירושה שההשפעות שלהן יהיו זהות. עקרון שוויון הערך הביולוגי, או ביו-אקוויוולנטיות בין שני תכשירים, הוא המבטיח זהות קלינית בין תרופה מקורית לתרופה גנרית. כדי לאשר את הזהות הזו, חברת התרופות עורכת מבחנים פרמקוקינטיים, המודדים ערכים כגון ריכוז התרופה בדמם של נבדקים לאורך זמן, ריכוז מרבי בדם ומשך הזמן להגעה לריכוז מרבי, ומשווה בין הנתונים שהתקבלו עבור תרופת המקור ובין הנתונים עבור התרופה הגנרית. כאמור, כאשר מדובר בתרופה שיש לה חלון תרפויטי צר, כל גרסה גנרית צריכה להיבדק בחומרה רבה במיוחד כדי להבטיח זהות גבוהה ככל האפשר.

תרופות מסוימות, ובכללן לבותירוקסין, הן בעלות חלון תרפויטי צר - כלומר חריגות קלות מהמנה עלולות לגרום שינויים ניכרים בהשפעה על המטופל. המבנה המולקולרי של לבותירוקסין | Laguna Design / Science Photo Library

בא לשכונה אלטרוקסין חדש 

בשנת 2001 החלה יצרנית התכשיר, חברת GSK, לפתח נוסחה חדשה של אלטרוקסין שבה הוחלף אחד מן החומרים הבלתי פעילים בחומר אחר, אך לא חל שום שינוי בחומר הפעיל, לבותירוקסין. מטרת ההחלפה הייתה שיפור היציבות של הטבליות לאורך זמן, כדי להבטיח שכמות החומר הפעיל תהיה אחידה יותר לאורך חיי המדף של התכשיר. החל מיולי 2007 החלה היצרנית להפיץ את הנוסחה החדשה בניו-זילנד, ובתוך כמה חודשים התקבלו שם מאות דיווחים על תופעות לוואי, הקשורות ברובן לשינויים באיזון הורמונלי ובמיעוטן לתופעות אלרגיות. פרטי הפרשה הגיעו לעיתונות המקומית ולוו בהד תקשורתי נרחב, שבעקבותיו התרבו עוד יותר התלונות על תופעות לוואי. לאחר המקרה רשויות הבריאות בניו-זילנד רעננו את ההנחיות, והזכירו לרופאות ולמטופלים שאין לעבור מתכשיר לבותירוקסין אחד לאחר ללא מעקב רפואי הדוק.    

ב-2008 החלה GSK בתהליך רישום הנוסחה החדשה בארץ. בחומר שהוגש למחלקת רישום תכשירים באגף הרוקחות של משרד הבריאות לא צוין האירוע בניו-זילנד, כיוון להערכת החברה הבעיה הייתה תקשורתית בעיקרה, ופחות קשורה לתרופה עצמה. עם זאת, בעלת הרישום, שהיא החברה שקיבלה את הרישיון לשיווק התרופה בישראל, ביקשה אישור לשינוי במשטר המינון, כלומר הצורה והתדירות שבה המטופלים צורכים את התרופה, כיוון שלטבלייה החדשה לא היה קו חצייה - אותו שקע שמחלק טבליות באמצען, ומאפשר לחצות אותן לשתייים בדיוק ובקלות. את הטבלייה החדשה, בניגוד לישנה, אסור היה לחצות, כך שלמשל, מי שבעבר לקח חצי טבלייה, אחרי השינוי יצטרך ליטול טבלייה שלמה, יום כן, יום לא. 

תרופה גנרית היא חלופה לתרופת המקור, ושתיהן מכילות אותו חומר פעיל באותה כמות. אך עובדה זו לבדה אין פירושה שההשפעות שלהן יהיו זהות. איש מחזיק שתי כמוסות בצבעים שונים | Shutterstock, Kitreel

הנוסחה ומשטר המינון החדשים אושרו בארץ במרץ 2010, ובפברואר 2011 הוחל בניפוקה למטופלים. במהלך החודשים שלאחר מכן חלה עלייה הדרגתית במספר הדיווחים על יציאה מאיזון הורמונלי ותופעות אחרות בקרב המטופלים, ובד בבד החלו להופיע דיווחים ברוח זו בתקשורת. פורסמו ידיעות באתרי החדשות באינטרנט, בטלוויזיה ובעיתונות, שהציפו את תחושות הבלבול והתסכול בציבור לנוכח מחסור במידע אמין לגבי התכשיר.

באותה תקופה העבירה GSK את הרישיון לשיווק התרופה לידי חברת פריגו, וזו תיעדה כ-800 דיווחים של מטופלים שסבלו מתופעות לוואי חריגות, והעבירה אותם לידיעת משרד הבריאות. חלק מהתלונות היו קשורות בפעילות יתר של בלוטת התריס, כגון רעד, עצבנות, דפיקות לב חזקות והפרעה בקצב הלב, וחלקן בתת-פעילות של הבלוטה, כגון עייפות, חולשה, השמנה, פגיעה בזיכרון, דיכאון ועלייה בלחץ הדם. כארבעים אחוז מהמתלוננים תיארו שילוב של תופעות לוואי, גם כאלו המאפיינות פעילות יתר וגם כאלו הקשורות לתת-פעילות של הבלוטה. בכ-3 אחוזים היו תגובות אלרגיות. כ-15 מקרים הוגדרו חמורים, והיו מטופלים שאושפזו עקב הפלה, הפרעות קצב לב, פצעים מפושטים ופריחה על כל הגוף. שיא הדיווחים נרשם באוקטובר 2011 לאחר שהופיעו הידיעות בנושא בתקשורת, והחל מנובמבר חלה ירידה במספרם.

חלק מהתלונות היו קשורות בפעילות יתר של בלוטת התריס, וחלקן בתת-פעילות של הבלוטה. רשימת תסמינים חלקית | Shuttertock, Designua

משרד הבריאות חוקר

ביוני 2011 הנושא נדון באגף הרוקחות במשרד הבריאות, והוחלט שיש להדביק מדבקות אזהרה על האריזות, להורות לרופאים לעקוב אחרי תפקוד בלוטת התריס בתקופת המעבר בין הנוסחה הישנה לחדשה, ולשנות את המנה המומלצת בהתאם. גלגלי הבירוקרטיה הסתובבו לאיטם, ורק כעבור חודש הופצו האריזות שעליהן מדבקת האזהרה, מלוות במכתב לרוקחים שמורה להם ליידע את המטופלים על השינוי. חודש נוסף חלף עד שהחברה פרסמה מודעות בעיתונות. בנוסף, היות שאלטרוקסין משווקת באריזה המכילה 100 טבליות, רוב המטופלים מגיעים לחדש את מלאי התרופה רק מדי שלושה חודשים, וזה עיכב עוד יותר את החשיפה למידע החדש.

עקב הפרופיל התקשורתי הגבוה וריבוי התלונות, באוקטובר 2011 החליט משרד הבריאות למנות ועדת בדיקה לעניין החלפת הנוסחה של אלטרוקסין. הוועדה ליקטה ותיעדה מידע מהתקשורת, מקופות החולים, מחברת התרופות וממשרד הבריאות עצמו, ישבה על המדוכה במשך שלושה חודשים והגישה את מסקנותיה למשרד הבריאות.  

בדו"ח הוועדה נקבע כי קיים קשר נסיבתי ברור בין הכנסת הנוסחה החדשה ובין הדיווחים על תופעות לוואי. העובדה שלא היו באותה עת תכשירים חלופיים תרמה גם היא לעלייה החדה בדיווחים. עד לשינוי הנוסחה של אלטרוקסין, לא היו רשומים בישראל תכשירי לבותירוקסין נוספים למתן דרך הפה. רק עם גילוי הקשר בין ריבוי תופעות הלוואי לשינוי בתכשיר אִפשׁר משרד הבריאות לבודדים ולקופות החולים לייבא תחליפים לתכשיר במסלול מקוצר, ובהמשך במסלול רשמי.

הממצאים העלו שבעלת הרישום לא העבירה למשרד הבריאות מידע עדכני בנוגע למקרים שהתרחשו בניו-זילנד, אף על פי שהיה ראוי שתעשה זאת. כמו כן, התברר שבקופות החולים לא היה מנגנון מסודר לאיסוף ותיעוד תופעות לוואי ודיווח עליהן למשרד הבריאות. נוסף על כך, התנהלות משרד הבריאות עצמו הייתה רחוקה מלהיות מספקת: תגובתו הייתה איטית מדי ולא הייתה די נקיטת יוזמה בניהול האירוע. הוועדה הדגישה את החשיבות של שיפור התקשורת והשקיפות בין כל הגורמים המעורבים: חברות התרופות, קופות החולים - על הרופאים והרוקחות שלהן - המטופלים ומשרד הבריאות.

באוקטובר 2011 החליט משרד הבריאות למנות ועדת בדיקה לעניין החלפת הנוסחה של אלטרוקסין. איור של כמוסה פתוחה | Shutterstock, NESSDesign

מסקנות מולידות המלצות

במסקנותיה ביקשה הוועדה להציע שיפורים בהתנהלות של כל המערכת. בהתאם להמלצותיה, אכן חלו מספר שינויים. למשל, ב-2012 עודכן נוהל דיווח תופעות לוואי ומידע בטיחותי חדש, המחייב את בעל הרישום ליידע את משרד הבריאות על מידע חדש הקשור לתרופה שבאחריותו. כיום הנוהל מפרט בפירוט רב מתי, כיצד ובדיוק באילו מקרים על בעל הרישום להודיע למשרד הבריאות על שינויים. כמו כן, על בעל הרישום למנות "אחראי מעקב תרופתי" האמון על איסוף ותיעוד המידע. מוסדות רפואיים, ובכללם קופות החולים ובתי החולים, מחויבים אף הם למנות אחראי מעקב תרופתי וליזום איסוף מידע על תופעות לוואי. בהתאמה לכך, משרד הבריאות הקים מחלקה ייעודית לניהול סיכונים ומידע תרופתי, שתפקידה לרכז את המידע המגיע מן החברות, קופות החולים והציבור. בנוסף, משרד הבריאות הקים פורטל שירות שדרכו אפשר לדווח על תופעות לוואי ואירועים חריגים כתוצאה מנטילת תרופות, הפתוח לציבור הרחב, לצוות רפואי ולחברות התרופות.

בחוזר מינהל הרפואה פנה משרד הבריאות אל ציבור הרופאים והנחה אותם מה לעשות במקרה שמטופל בתכשיר לבותירוקסין עובר מתכשיר אחד למשנהו: עליהם לערוך למטופל בדיקה לרמת ההורמון בדם כשישה שבועות לאחר ההחלפה, ובמקרים מיוחדים כגון נשים הרות, קשישים וחולי סרטן בלוטת התריס – לאחר ארבעה שבועות מההחלפה, ולתקן לפי הצורך את המנה או המינון שהמטופל נוטל. 

ב-2012 עודכן נוהל דיווח תופעות לוואי ומידע בטיחותי חדש. אישה מחזיקה מגשיות של כמוסות ותופסת את בטנה | Shutterstock, Doucefleur

הכול הסתדר בשידור החוזר

מאז הפרשה ב-2011 התווספו עוד תכשירי לבותירוקסין לארסנל התרופות לטיפול בהפרעות בבלוטת התריס הזמינות בישראל. לא רק זאת, אלא שהתכשיר אלטרוקסין עצמו שוב עבר שינויים בהרכב בשנת 2020, מעבר אשר דווח לציבור הרופאות והרוקחים מבעוד מועד והתנהל על מי מנוחות ללא אירועים מיוחדים. תביעה ייצוגית שהוגשה נגד בעלת הרישום הסתיימה ב-2018 בפשרה שקבעה פיצוי של 46 מיליון שקלים לנפגעים. זיכרון הפרשה עדיין נוכח אצל ציבור המטופלים והרופאים, והמודעות לנושא עדיין גבוהה למדי. בעלון לצרכן הנוכחי של אלטרוקסין מופיעה אזהרה ברוח זו: אם מחליפים את התרופה בתרופה אחרת המכילה לבותירוקסין, עלולות להתרחש הפרעות בבלוטת התריס; יש לפנות לרופאה במקרה של שאלות לגבי ההחלפה; יש צורך בניטור צמוד בתקופת המעבר; יש לספר לרופא אם מופיעות תופעות לוואי כלשהן, שכן אלה עשויות להיות סימן לכך שיש להגדיל או להקטין את המינון.

מקרה אלטרוקסין מדגים איך שינוי קל בהרכב של תכשיר רפואי, אף שלא פגע כלל באיכותו, הביא לשינוי ביעילותו ובתכונותיו והשפיע במידה רבה מאוד על מצב המטופלים. היותו של החומר בעל טווח תרפויטי צר היא ככל הנראה הסיבה העיקרית לכך שחולים, שהיו מאוזנים לאורך שנים, יצאו מאיזון ופיתחו תופעות לוואי שלא חוו קודם. עם זאת, אילו מערכת הבריאות וחברת התרופות היו "מגדילות ראש" - נוהגות בשיקול דעת רב יותר ומפגינות יותר אחריות, ייתכן שכל הפרשה המצערת הייתה נמנעת.

שאלות ותשובות בנושא שינוי הרכב יוטירוקס