האם איברמקטין היא
תרופה יעילה לקורונה?

מגפה הקורונה, COVID-19, שהכתה בעולם, הביאה לצד פיתוח החיסונים גם לחיפושים נרחבים אחר תרופות יעילות שימנעו תחלואה קשה ותמותה, יפחיתו תסמינים וימנעו מחולים להדביק אחרים. נכון להיום רק מעט מהתרופות שנבדקו התגלו כבעלות ערך טיפולי משמעותי. אחת השערוריות בחודשי המגפה הראשונים היה הסיפור של התרופה הידרוקסיכלורוקווין – תרופה למלריה שגורמים בצרפת ובארצות הברית  ניסו לקדם כתרופה למניעת הדבקה ותסמינים. לאחר מחקרים רבים התברר שהתרופה אינה יעילה כלל, ואף עשויה להזיק, בייחוד אם לוקחים אותה בלי פיקוח רפואי. הסיפור של איברמקטין דומה.

כמו הידרוקסיכלורוקווין, איברמקטין היא תרופה זולה ומוכרת, שפותחה לטיפול בתולעים טפיליות – ובהמשך התגלתה כשימושית גם נגד טפילי עור ככמו קרציוני סקביאס, כינים ופרעושים בבני אדם ובחיות משק. מפתחי התרופה אף קיבלו פרס נובל לרפואה בשנת 2015 על תגליתם. אולם תרופה זו מעולם לא שימשה לטיפול במחלות נגיפיות.

אחד המחקרים הראשונים על איברמקטין וקורונה נערך בתרביות תאים והראה שלתרופה יש פוטנציאל כמעכבת של כניסת הנגיף לתאים או של שכפולו בתוכם – ממש בדומה להידרוקסיכלורוקווין, רמדסיביר ותרופות אחרות. אולם, כפי שציין דרק לוי (Lowe) – מומחה לפיתוח תרופות ובעל בלוג באתר של כתב העת Science Translational Medicine, החוקרים השתמשו בריכוז תרופה גדול פי 100,000 מהמינון המשמש  לטיפול בבני אדם כיום. נכון לכתיבת שורות אלה פורסמו כ-240 מאמרים על השימוש באיברמקטין לטיפול בחולי קורונה, ועשרות מחקרים קליניים מבוצעים ברחבי העולם, כאשר חלקם כבר פרסמו תוצאות.

התרופה עלולה להזיק, בעיקר אם נלקחת בלי פיקוח רפואי מתאים. איברמקטין | צילום: HJBC, Shutterstock

כיצד התרופה פועלת?

דרך הפעולה של איברמקטין נגד תולעים וחרקים היא פגיעה עצבית: התרופה גורמת לפתיחה של תעלות המעבירות יוני כלור בתאי עצב ושריר של חסרי חוליות, וגורמת להם לשיתוק ולמוות. אצל חולייתנים תעלות  יונים אלו נמצאות רק במוח ובחוט השדרה, והתרופה – במינון המתאים – לא עוברת את מחסום הדם-מוח, כך שאין פגיעה בתאי העצב של בני אדם. אולם מנגנון התרופה נגד נגיפים, שאין להם מערכת עצבים, כלל אינו ידוע. מאמר שפורסם בכתב העת לאנטיביוטיקה מנסה לספק הסברים ביולוגיים לפעילות התרופה – אך רובם מבוססים על מחקרים שאינם קשורים כלל לקורונה או לפעילות אנטי-נגיפית, וחלקם כלל לא הגיוניים בהקשר לקורונה. לדוגמה, אחד ההסברים המוצעים הוא שהתרופה מונעת כניסה של חלבוני הנגיף לגרעין התא. אולם הנגיף משתכפל בנוזל התא (הציטופלזמה) וכלל לא נכנס לגרעין. המאמר מצטט גם אתר אינטרנט אנונימי שערך אנליזה על מחקרי איברמקטין, מהלך מאוד לא מקובל במחקרים מסוג זה. אכן, עורך  כתב העת הוסיף אזהרה לקוראים שיש ביקורת רבה על המסקנות במאמר, ושהעניין בבדיקה.

התרופה פותחת תעלות כלור (באדום) בתאי עצב של טפילים, אך לא ברור אם וכיצד היא פועלת נגד נגיפי קורונה | איור: RAMON ANDRADE 3DCIENCIA / SCIENCE PHOTO LIBRARY

סיכום הממצאים

נוסף על עשרות מחקרים קליניים בנוגע לטיפול בחולי קורונה באיברמקטין, פורסמו כמה מאמרי סקירה ומטה-אנליזות, שבחנו את איכות המחקרים הקליניים ואת ממצאיהם. מאמר סקירה שהתפרסם בכתב העת הרפואי הבריטי (BMJ) מנסה מאז חודש יולי 2020 לעשות סדר במחקרים על התרופות לקורונה. בנוגע לאיברמקטין, החוקרים סקרו 16 מחקרים קליניים ומצאו שלא היה הבדל בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת באף אחד מהמדדים (תמותה, תחלואה קשה, הקלה בתסמינים, הפחתת עומס נגיפים וכדומה), או שהראיות במחקרים אינן משכנעות. סקירה נוספת, בדקה עשרה מחקרים קליניים, וגם במקרה זה לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין קבוצות הטיפול לקבוצות הביקורת. 

לעומת זאת, שתי מטא-אנליזות, שכתבו רופאים וחוקרים המקדמים את השימוש בתרופה, פורסמו לאחרונה והגיעו למסקנות מעודדות יותר לגבי יעילות התרופה במניעת תמותה וכן לגבי מדדים אחרים. שלא כמו מאמרי סקירה, במטא-אנליזה מסכמים את התוצאות של כמה מחקרים כדי לבחון אם רואים השפעה של הטיפול במספרים גדולים יותר מאשר כל מחקר קטן בנפרד. כיצד שני האחרונים הגיעו למסקנות אחרות?

 אחת הביקורות על המטא-אנליזות, של האפידמיולוג גדעון מאירוביץ-כץ, היא שקיימת הטיה בבחירת המחקרים לסקירה ובאפיוּן שלהם. ספציפית, יש חשש להטיות בשני מחקרים  (1, 2) שהראו השפעה חיובית של התרופה. ראו עדכון בנושא בסוף הכתבה. למחקרים אלה ניתן משקל דומה כמו מחקרים באיכות גבוהה שבהם לא נראתה השפעה של התרופה. על פי מאירוביץ-כץ, אם מסירים את שני המחקרים החשודים בהטיה משתי המטה-אנליזות האלה, כל ההשפעה החיובית של איברמקטין נעלמת, למרות שיש גם מחקרים איכותיים שהראו השפעה חיובית של התרופה. חשוב להדגיש שאין זה אומר שהממצאים בשני המחקרים הנ"ל בהכרח שגויים. אולם כאשר משקללים את כל הממצאים, זה מדאיג שהמעבר בין "אין השפעה" ל"יש השפעה" של התרופה תלוי אך ורק בשני מחקרים פחות איכותיים.

מה הראיות לגבי יעילות התרופה?

תמותה: כאשר כוללים את שני המחקרים הבעייתיים, נמצא שיש ב-56 אחוזים פחות תמותה עם טיפול איברמקטין לעומת ללא התרופה בחולים קלים ובינוניים. אולם כאשר מסירים את שני המחקרים הבעייתיים, ההבדלים מצטמצמים כך שקשה לקבוע בוודאות שהתרופה מועילה. בחולי קורונה קשים, בכל מקרה אין הבדל משמעותי.

תסמינים ומדדי דלקת: יש מחקרים שבהם ראו שיפור מה במדדים האלה, ואחרים שבהם לא נמצא הבדל בין קבוצת הטיפול לביקורת. השוני עשוי לנבוע מהבדלים במינון התרופה, אך שתי המטא-אנליזות מסכימות כי הראיות שהתרופה מביאה לשיפור משמעותי בתסמינים, או מונעת התדרדרות למחלה קשה, הן ברמת סבירות נמוכה. כמו כן, כאשר מסתכלים רק על טיפולים במינון גבוה, יש שיפור מסוים (לדוגמה, קיצור זמן האשפוז הממוצע בארבעה ימים וקיצור זמן ההחלמה הממוצע ביום וחצי). אולם מדובר על מספר קטן של מחקרים קטנים בפני עצמם. מחקר מארגנטינה על 500 נבדקים שפורסם לאחר מאמרי המטא-אנליזה, מצא שטיפול באיברמקטין לא מנע מחולים קלים להתדרדר לאשפוז או להזדקק להנשמה, לעומת קבוצת הביקורת.

עומס נגיפי: רבים מהמחקרים בדקו כיצד התרופה משפיעה על העומס הנגיפי, באמצעות בדיקת PCR ותרבית לגילוי נגיפים חיים. גם כאן הממצאים חלוקים. שני מחקרים שבוצעו בהודו, המחקר מארגנטינה שהוזכר לעיל ומחקר מספרד לא מצאו הבדל בעומס הנגיפי לאחר טיפול באיברמקטין לעומת קבוצת הביקורת. במחקר אחר מארגנטינה נמצא שיש ירידה בעומס הנגיפי, אך רק כאשר רמת התרופה בדם החולים היתה גבוהה. לעומת זאת, כמה מחקרים אחרים, לדוגמה מלבנון, שני מחקרים מבנגלדש, ומחקר מישראל, כן מצאו הקלה בעומס הנגיפי לאחר הטיפול בתרופה. אלי שוורץ מבית החולים שיבא בתל השומר, שניהל את המחקר הישראלי, סיפר למכון דווידסון על הקשיים במחקר – בעיקר בקבלת מימון לניסוי גדול מספיק. מספר החולים הקטן בקושי הספיק לבצע ניתוח סטטיסטי מהימן של התוצאות. 

בנוסף, סיפר שוורץ, מכיוון שהמחקר בוצע בחודשים הראשונים של המגפה, חלק ממטרות הניסוי השתנו במהלכו לפי מה שנלמד על המחלה. לדוגמה, בעוד שבתחילת המחקר תוכנן לבדוק עומס נגיפי מששה ימים לאחר תחילת הטיפול, בהמשך נוספו בדיקות גם ביום השני והרביעי. כמו כן, נוספה בדיעבד בדיקה לגילוי נגיפים חיים. שינויים כאלה משפיעים על האופן שבו חוקרים אחרים מעריכים את איכות המחקר, לדוגמה במטא-אנליזות. מחקרו של שוורץ, שפורסם ברשת אך עדיין לא עבר ביקורת עמיתים, מצא שהעומס הנגיפי בקבוצת הטיפול בתרופה ירד מהר יותר לעומת קבוצת הביקורת בימים הראשונים, ונמצאו פחות דגימות עם נגיפים חיים. אולם מהיום השמיני לא נמצא הבדל בין הקבוצות. לדברי שוורץ, תוצאות מעודדות אלו מראות שהתרופה יכולה לעזור לחולים קלים לרדת מתחת לסף העומס הנגיפי המדבק מהר יותר, ובכך להפחית את מספר ימי הבידוד. אך שוורץ, כמו גם כותבי המטא-אנליזות, מודים שיש צורך במחקרים נוספים וגדולים יותר לפני שמאשרים את התרופה לשימוש.

טיפול מונע: מאמר סקירה שפורסם בכתב העת BMJ וממשיך להתעדכן בוחן מחקרים על תרופות למניעת הדבקה. כותבי המאמר מצאו שלושה מחקרים כאלה על איברמקטין, אך כולם בסיכון גבוה להטיה בתוצאות. לכן, כותבי המאמר מציינים כי אין ראיות משכנעות שהתרופה מונעת הדבקה בנגיף. אחת הבעיות בנוגע לשימוש באיברמקטין כטיפול מונע היא שהתרופה אינה מיועדת לטיפול יומיומי, או שבועי. הטיפול הרגיל בתרופה, נגד הטפילים, הוא כדור אחד פעם או פעמיים בשנה. ברור שמשטר טיפולי כזה אינו מתאים כטיפול מונע לקורונה, ובטיחות התרופה כלל לא נבדקה במינונים הגבוהים ובתדירות השבועית הנדרשת, על פי  המחקרים כיום, למניעת הידבקות בקורונה. בנוסף, קיומם של חיסונים יעילים ובטוחים מייתר את הצורך בטיפול תרופתי מונע.

בינתיים לא נמצאה שום תרופה בעלת יעילות משמעותית בטיפול כללי בחולי קורונה | מגוון כדורים עם מסכה, כפפות וג'ל חיטוי | צילום: Bearok, Shutterstock

אזהרות

ארגון הבריאות העולמי, הסוקר באופן קבוע מחקרים קליניים, ממליץ שלא לטפל באיברמקטין בחולי קורונה חוץ מאשר במסגרת ניסויים קליניים, שכן התוצאות של מספר מחקרים שנסקרו נמצאות ברף ודאות נמוך בשל שימוש במספר קטן של חולים, הטיות במחקרים, אי דיוקים וחוסר עקביות. מִנהל המזון והתרופות האמריקאי  (FDA) וסוכנות התרופות האירופית (EMA) ממליצים גם הם שלא להשתמש בתרופה. ה-FDA מזהיר מפני מינון יתר של איברמקטין שעלול לגרום לבחילות והקאות, שלשול, לחץ דם נמוך, תגובה אלרגית, סחרחורת ובעיות שיווי משקל, פרכוסים, תרדמת ומוות. ה-FDA מזהיר במיוחד מלקיחת כדורים המיועדים לחיות משק כגון סוסים ופרות, שכן המינונים שם גבוהים בהרבה, והתרופה לבעלי חיים עלולה להכיל חומרים נוספים שלא נבדקו על בני אדם. גם ה-NIH, מכון הבריאות הלאומי של ארצות הברית, ממליץ שלא להשתמש באיברמקטין לטיפול בקורונה. בנוסף לאזהרות של ה-FDA, ב-NIH מזהירים נשים בהריון מפני פגיעה אפשרית בעוברים.

תופעות לוואי מסוכנות, בעיקר במינונים גבוהים. המבנה המולקולרי של איברמקטין | איור: Raimundo79, Shutterstock

קנוניות

בדומה להידרוקסיכלורוקווין, גם איברמקטין זוכה לשלל תיאוריות קונספירציה. העומדים מאחוריהן מהללים  את התרופה, וטוענים כי ארגוני הבריאות וחברות התרופות מונעים שימוש בה. התיאוריות האלה גורמות לאזרחים במדינות כמו אינדונזיה, רומניה, דרום אפריקה וארצות הברית לקנות איברמקטין בבתי מרקחת, אצל וטרינרים או בשוק השחור. למרות האזהרות של ארגוני הבריאות השונים, יש עלייה בדיווחים על הרעלות מאיברמקטין. במחקר הארגנטיני שהוזכר קודם התקשו לגייס מתנדבים כי 12 אלף מתוך 15 אלף חולי הקורונה שאליהם פנו החוקרים כבר טיפלו בעצמם באיברמקטין.

דלק נוסף לתיאוריות אלה הגיע לאחרונה מחברת מרק (Merck) – אחת מחברות התרופות הגדולות בעולם, שמייצרת טבליות איברמקטין (סטרומקטול). כמו ארגוני הבריאות, גם החברה מזהירה מפני השימוש בתרופה, אך גם טוענת כי במרבית המחקרים אין מידע על בטיחות השימוש בתרופה אצל חולי קורונה. ברור שההצהרה מיועדת למנוע תביעות נזיקין עתידיות, אך זו אמירה לא נכונה, שכן רוב המחקרים הקליניים מציינים גם תופעות לוואי של התרופה. הודעה זו של מרק, והעובדה שהיא מפתחת תרופה יקרה יותר לקורונה, שהמימשל האמריקאי הסכים לרכוש בעלות גבוהה אם תקבל אישור FDA, נותנות חיזוק לקונספירטורים. אולם הם מתעלמים מהעובדה שתוצאות המחקר מראות שרק במינון גבוה התרופה עוזרת להקלה בעומס הנגיפי, אך אין הבדל בתסמינים בקבוצות הטיפול בתרופה לעומת הביקורת. לפי הנתונים האלה אין סיכוי גבוה שהתרופה תאושר לטיפול בקורונה.

לבסוף, יש טענות כי רוב המחקרים שנעשים הם מחקרים קטנים ובמדינות עניות, ואף גוף מחקר גדול לא בוחן את התרופה. לאחרונה הודיעה אוניברסיטת אוקספורד שתכלול את איברמקטין בסדרת מחקרים הבודקים יעילות של טיפולים לקורונה. מדובר על מחקרים שכוללים אלפי אנשים, ובאמצעותם נמצא בין השאר כי משאף המשמש חולי אסתמה יכול לעזור לזרז החלמה של חולי קורונה קלים בני 50 ומעלה. הציפייה היא שהמחקר החדש יענה סופית לשאלה האם איברמקטין מועילה לטיפול בקורונה. החוקרים החלו החודש בגיוס מתנדבים, והתוצאות לא צפויות להתפרסם לפני סוף השנה.

כדאי להיזהר מתרופות המיועדות לשימוש וטרינרי, בעלות מינונים אחרים ולעיתים חומרים נוספים. וטרינר מזריק איברמקטין לכלב | צילום: Pongpreecha Malaluang, Shutterstock

סיכום

איברמקטין היא תרופה אנטי-טפילית זולה ובטוחה (בשימוש נכון), והחל מחודשי המגפה הראשונים כבר נשמעו קולות הקוראים להשתמש בה לטיפול בחולי קורונה. אולם למרות הקריאות, אין כרגע ראיות משכנעות שהתרופה מונעת הדבקה, תסמינים, אשפוזים ותמותה. הראיות החזקות ביותר כרגע נוגעות רק ליכולת של התרופה לקצר את משך הזמן לירידת העומס הנגיפי, אצל חולים קלים. עדיין דרושים מחקרים גדולים ומבוקרים היטב כדי להוכיח אפילו את היעילות הזו. בינתיים, מומלץ להשמע לאזהרות של ארגוני הבריאות ולא לצרוך תרופות באופן עצמאי.

עדכון 17 ביולי 2021: 

הזכרנו למעלה שני מחקרים עם חשש להטיה. אחד מהם, שנעשה במצרים, נמשך כעת מפרסום משרת המאמרים Research Square, המשמש לפרסום מאמרים טרום ביקורת עמיתים, בשל חשש לזיוף נתונים. אחד הראשונים לגלות את הבעיות במחקר היה ג'ק לורנס (Lawrence), סטודנט לרפואה בלונדון, שקיבל מטלה לנתח את המאמר במסגרת קורס. לורנס פנה למאירוביץ-כץ, ועם מומחה לניתוח נתונים, ניק בראון (Brown) מאוניברסיטת לינאוס בשוודיה, הם מצאו שלל בעיות במחקר. על פי מאירוביץ-כץ, המחקר כולל העתקות,  מספרים ותאריכים לא הגיוניים, הנתונים של כ-80 מטופלים שוכפלו מנתונים של חולים אחרים, ונראה שלפחות חלק מהמתים במחקר מתו עוד טרם החל -  אם בכלל המחקר התקיים. מבין שני המחקרים הבעייתיים שהוזכרו, זה היה המחקר הגדול והמשפיע ביותר על הספרות המקצועית בנושא איברמקטין. עתה כשהזיוף התגלה, זה מעמיד בספק גדול את התוצאות החיוביות של מחקרי מטא-אנליזה שכללו אותו. יש לקוות שפרסום הזיוף יקטין את השימוש של אנשים באיברמקטין על דעת עצמם, כתרופה לקורונה.