التعديل الجيني: الجيل القادم؟

تعديلٌ ناجع لكنّه معرّض للخطأ

أصل هذه المنظومة هو البكتيريا، حيث تعمل فيها ك "جهاز مناعة" ضدّ الفيروسات الّتي تهاجمها. وهي تتألّف من جزيء RNA ومن بروتين يدعى Cas9. يحتوي ال-RNA، الّذي يشبه بمبناه ال- DNA، على تسلسل يلائم تسلسل الDNA في الموقع المراد تعديله وبالتّالي يقود المنظومة إلى الهدف. البروتين Cas9 هو إنزيم يقطع ال-DNA، وهو يستهدف الجين الّذي يتمّ توجيه ال-RNA إليه.

في هذه المرحلة تباشر منظومة التّصليح في الخليّة بالعمل،  وتكون وظيفتها إعادة وصل جزيئات ال- DNA الّتي تمّ قطعها لسبب أو لآخر. المنظومة ناجعة، لكنّها معرّضة للخطأ،  وفي أحيان كثيرة تدخِل طفرات في موقع قطع ال- DNA. لذا، إذا كان الهدف  تعطيل جين معيّن، فقد تكفي عمليّة القطع - ومن ثمّ التّصليح غير الكامل للخليّة يتمّم بقيّة العمل، ويقوم بإدخال طفرة للجين.. إذا أردنا، من ناحية أخرى، إدخال تسلسل خاصّ للجينوم، يمكننا ذلك عن طريق إدخال جزيئات DNA الّتي تشمل التّسلسل المطلوب، بالإضافة إلى منظومة كريسبر. منظومة التّصليح في الخليّة تجيد استعمال هذا التّسلسل لإدخاله في موقع القطع، لكنّها ليست ناجعة دائمًا.

مشكلة كريسبر الرّئيسية هي أنّ جينومنا كبير جدًّا. جزيء RNA بالفعل يقود المنظومة نحو التّسلسل المستهدف، ولكن في كثير من الأحيان توجد تسلسلات مشابهة، على الرّغم من كونها  ليست متطابقة تمامًا، في مكان آخر من الجينوم. قد يقوم البروتين، أيضًا، بقطع ال- DNA في هذه الأماكن، وإدخال الطّفرات إليهم. فعلًا، أظهرت الأبحاث أنّ استخدام كريسبر يؤدّي إلى العديد من الطّفرات "خارج الهدف"، حتّى أنّ العديد من الباحثين يشكّكون في أمانة استخدامه. الطّريقة الجديدة الّتي تعتمد على نفس المنظومة ولكنّها لا تشمل عمليّة قطع تامّ لل- DNA أوجِدت لحلّ هذه المشكلة.

دقّة ومرونة

لا تحتاج الطّريقة الجديدة إلى إدخال جزيئات DNA في الخليّة آملين أن تدخلهم في الجينوم في موقع القطع، فجميع المركبّات بما في ذلك التّسلسل الّذي تمّ تعديله، موجودة كجزء من المنظومة. الأهمّ من ذلك أنّ البروتين لا يقطع سلسلتي ال-DNA  ولا يقوم بتشغيل نظام تصليح DNA الخليّة الّذي من المحتمل أن يُحدث طفرات. بالإضافة إلى ذلك، لكي تقوم المنظومة بإجراء تغيير في ال-DNA، يجب أن يتلاءم تسلسل الجين المستهدف بشكل كامل أو شبه كامل مع موقع الرّبط في جزيء ال- RNA وإلّا فلن يتمكّن إنزيم النّسخ العكسيّ من أداء عمله، بالمقابل  طريقة كريسبر  تكتفي بدرجة أقلّ من الملاءمة كي يقطع الإنزيم ال- DNA. هذا يضمن  إدخال أقلّ طفرات من المراد إدخالها،  من خلال المنظومة الجديدة.

فعلًا، أظهر الباحثون تجارب في خلايا مستنبتة فيها المنظومة الجديدة قامت بتعديل الجين المستهدف وأدّت إلى تغييرات طفيفة جدًّا بالأماكن الأخرى غير المستهدفة   أقلّ تقريبًا بخمس مرّات من التّغييرات الّتي تحصل عن طريق كريسبر. يقول  ليو: "نحن لا نعرف أيّة  آليّة تعديل أخرى في خلايا الثّدييّات الّتي توفّر هذا المستوى من الدّقّة والمرونة، مع القليل من العوارض". 

كما هو الحال مع أيّ شيء، هناك نواقص في المنظومة الجديدة: النّقص الأساسيّ هو أنّه لا يمكننا إدخال سوى تسلسلات صغيرة نسبيًّا للجينوم: جزيئات RNA طويلة  ويمكن أن تحوي تسلسلًا  أطول، هي غير مستقرّة ، وتكون عرضة لهجوم بروتينات الخليّة عليها، الّتي تراها كجسم غريب. لهذا السّبب، من غير المتوقّع أن تحلّ منظومة Prime Editing مكان كريسبر،  ويقول عالم البيولوجيا الجزيئيّة، إريك سونثيمر،  وهو ليس من المشاركين في البحث، لموقع Nature: "ستبقى هناك حاجة لأنواع مختلفة من آليّات تعديل للجينات للقيام بمهام تعديل مختلفة".

مع ذلك، إذا أثبتت المنظومة الجديدة نفسها، فقد تكون خطوة مهمّة في طريق علاج الأمراض الوراثيّة، وكذلك في مجال الهندسة الوراثيّة لعلاج السّرطان وأمراض أخرى. يحاول العديد من الباحثين تطوير مثل هذه العلاجات، ولكن النّجاح، حاليًّا،  جزئيّ. هل منظومة التّعديل Prime editing هي الّتي ستقود التّحوّل الكبير؟ الأبحاث القادمة، والّتي من المؤكّد أن تُجرى في الوقت القريب، يمكنها الإجابة عن  ذلك. يقول ليو: "البحث الأوّلّ  مجرّد بداية لطموح  بعيد المدى، وليس نهاية، ألا وهو  إجراء أيّ تغيير نريده في ال- DNA".